Dlouhodobé užívání zolpidemu: Co dnes víme o jeho rizicích?

Zolpidem účinně navozuje spánek, méně se však mluví o jeho vlivu na spánkovou architekturu. Jak ovlivňuje jednotlivé fáze spánku a jaký to má klinický význam?

Zolpidem (selektivní agonista podjednotky α₁ receptoru kyseliny γ-aminomáselné typu A /GABA_A/) ovlivňuje strukturu spánku, což dnes dokládá řada studií. Potlačuje fázi spánku REM (rapid eye movement) a částečně modifikuje také pomalovlnnou aktivitu (SWA –⁠ slow-wave activity), zejména u starších dospělých, u nichž byl popsán menší nárůst SWA a její posun do dřívější části noci. Lze tedy říci, že navozuje spánek, který není zcela totožný s fyziologickým spánkem.

Za důležitý je dnes považován vztah fáze N3 non-REM spánku (NREM 3) ke glymfatickému systému, který se podílí na clearance neurotoxických metabolitů z mozkové tkáně. Aktivita tohoto systému je nejvyšší právě během pomalovlnného spánku a s věkem přirozeně klesá. Přímé klinické důkazy o tom, že by zolpidem urychloval neurodegenerativní procesy, zatím nemáme a data o dlouhodobých kognitivních dopadech jsou nejednoznačná. Přesto je vhodné zejména u starších pacientů přistupovat k dlouhodobé léčbě zolpidemem obezřetně.

Data ze studií naznačují možnou souvislost mezi dlouhodobým užíváním zolpidemu a vyšším rizikem demence…

Některé studie skutečně ukazují vyšší výskyt demence u dlouhodobých uživatelů hypnotik včetně zolpidemu. Zásadním problémem je však interpretace těchto dat, protože pacienti užívající zolpidem obvykle trpí chronickou insomnií, která je sama o sobě rizikovým faktorem kognitivního poklesu. Insomnie navíc může být velmi časným projevem nastupující neurodegenerace ještě před rozvojem zjevných kognitivních symptomů. Kauzální vztah tedy může být i opačný –⁠ nikoliv „zolpidem způsobuje demenci“, ale „časná demence vede k insomnii a následně k preskripci zolpidemu“.

Pokud jde o samotný zolpidem, velké kohortové studie neprokázaly vliv Z-hypnotik na kognitivní funkce ani na rychlost jejich poklesu. Přesvědčivý důkaz, že by zolpidem sám o sobě urychloval rozvoj demence, tedy v současnosti neexistuje. Přesto jsou zejména u rizikových pacientů namístě obezřetnost a vyhýbání se rutinní dlouhodobé preskripci, zvlášť když máme k dispozici bezpečnější alternativy.

Regulační autority upozorňují také na riziko reziduálního účinku v následujícím dni. Kteří pacienti jsou jím nejvíce ohroženi?

Ovlivnění následující den po zolpidemu je klinicky reálný a dobře zdokumentovaný jev, přičemž tím skutečně důležitým aspektem je rozdíl mezi objektivním zhoršením a sebehodnocením. Sami pacienti si svůj deficit jednoduše neuvědomují. V kontrolované studii na řidičském simulátoru byly prokázány měřitelné poruchy řízení ještě 8,5 hodiny po podání 10 mg zolpidemu, zatímco účastníci sami hodnotili svůj výkon jako nezhoršený. Další přehledová práce uvádí, že uživatelé zolpidemu mají více než dvojnásobné riziko dopravní nehody oproti neexponovaným řidičům a že psychomotorické poruchy jsou detekovatelné až 5 hodin po podání. Vyšší riziko je opět patrné u starších pacientů, ale také u osob kombinujících zolpidem s alkoholem či jinými sedativy a samozřejmě u těch, kteří užívají vyšší než doporučené dávky.

Z hlediska individualizace léčby u starších pacientů dostupná data jednoznačně podporují nižší úvodní dávku (tedy 5 mg), striktní dodržení minimální pauzy 7–8 hodin před řízením či obsluhou strojů a výslovné upozornění při preskripci, že subjektivní pocit ranní svěžesti není spolehlivým ukazatelem skutečné úrovně výkonu.

Zolpidem je spojován i s epizodami komplexního spánkového chování, například náměsíčností nebo nočním jedením. Jak časté a závažné jsou tyto nežádoucí vedlejší efekty?

Mechanismus komplexního chování ve spánku se obecně vysvětluje neúplnou disociací mezi fází spánku NREM a bděním. Zolpidem jako agonista receptoru GABA_A  prohlubuje fázi 3 NREM, tedy tu, na kterou jsou NREM parasomnie vázány, a zároveň destabilizuje přechody mezi spánkem a bděním. Výsledkem je, že motorické vzorce mohou být aktivovány při současně potlačeném kortikálním vědomí. Přehledové práce zdůrazňují, že stavy prodlužující spánkovou inerci (jako právě například GABAergní potenciace) narušují normální probouzecí mechanismy a predisponují k somnambulismu, poruše příjmu potravy vázané na spánek (SRED –⁠ sleep-related eating disorder), řízení ve spánku nebo sexsomnii.

Tyto nežádoucí účinky jsou pravděpodobně výrazně poddiagnostikované, zejména proto, že pacienti sami mívají na epizody úplnou či částečnou amnézii a spontánně je nehlásí. Řada studií přitom dokládá, že při aktivním dotazování je zaznamenaný výskyt takového chování ve spánku násobně vyšší. Z toho plyne i praktický závěr –⁠ aktivní dotazování pacienta a jeho spolunocležníka na neobvyklé noční chování by mělo být standardní součástí každé klinické kontroly při léčbě zolpidemem.

Jak by měl vypadat bezpečný postup vysazování zolpidemu u pacienta, který ho užívá dlouhodobě? Jak zvládat rebound insomnii a řešit přechod na jinou léčbu?

Základem bezpečného ukončování léčby zolpidemem je nepochybně postupná deeskalace kombinovaná se souběžným zahájením kognitivně-behaviorální terapie insomnie (KBT-I), nikoliv tedy náhlé ukončení terapie. Doporučené postupy zdůrazňují, že před zahájením je nutné zhodnotit psychiatrické komorbidity a míru závislosti. Jako překlenovací farmakoterapii lze následně zvážit trazodon, kvetiapin nebo α₂δ‑ligandy, případně přechod na benzodiazepiny se středně dlouhým biologickým poločasem eliminace a s následným pozvolným vysazováním.

Rebound insomnie je u zolpidemu reálná, ale méně závažná komplikace než u benzodiazepinů s delším biologickým poločasem eliminace. Nicméně je důležité pacienta předem informovat, že pokud dojde ke zhoršení potíží, jedná se o očekávaný a přechodný jev, nikoliv o selhání celého procesu. Studie dokládají, že samotné postupné snižování dávek vede k poklesu spotřeby hypnotik bez významnějších abstinenčních příznaků. Při přidání KBT-I nastává další dodatečné subjektivní zlepšení spánku. Stabilizace spánku celkově obvykle trvá 4–12 týdnů a v některých případech je při ukončování léčby nutná intenzivní, individuálně přizpůsobená podpora.

Spánková medicína se vyvíjí a objevují se nové terapeutické možnosti. Jaké místo mají v současnosti antagonisté orexinových receptorů?

Duální antagonisté orexinových receptorů (DORAs –⁠ dual orexin receptor antagonists, tedy suvorexant, lemborexant, daridorexant) představují kvalitativní posun oproti zolpidemu, protože místo globální GABAergní suprese cílí na orexinový systém udržující bdění, čímž umožňují spánek, aniž ho farmakologicky „vynucují“. Ve studiích překonávají placebo ve všech hlavních parametrech účinnosti, nejsou spojené s rozvojem tolerance ani s rebound insomnií po ukončení terapie a nemají nepříznivý vliv na spánkovou architekturu. Dostupná data zároveň ukazují, že jsou bezpečné i u pacientů s obstrukční spánkovou apnoí, přičemž nevedou ke zhoršení respiračních parametrů. Daridorexant se profiluje jako prioritní volba u insomnie s poruchou udržení spánku, lemborexant u insomnie s poruchou usínání. Daridorexant je v Česku registrovaný, nicméně je zatím k dispozici pouze na mimořádný dovoz.

Ráda bych ovšem na závěr zdůraznila, že jakákoliv farmakologická léčba by měla zůstat až druhým krokem za KBT‑I, která je podle všech aktuálních guidelines považována za 1. volbu v léčbě chronické insomnie. Navzdory tomu je v klinické praxi stále nedostatečně implementovaná a insomnie je nadále nadměrně léčena hypnotiky. DORAs tedy budou zřejmě nacházet své místo tam, kde KBT‑I není dostupná nebo není dostatečně účinná, a jistě také jako bezpečnější farmakologická alternativa k zolpidemu, a to zejména u starších osob, pacientů se spánkovou apnoí, u jedinců s anamnézou závislosti nebo tam, kde je předpoklad dlouhodobé farmakoterapie.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz