XXI. Nádory kůže a maligní melanom

103. NEOADJUVANTNÍ LÉČBA MELANOMU: NOVÝ STANDARD NA OBZORU A PRVNÍ KLINICKÉ ZKUŠENOSTI

PÁSEK M.

FNKV Praha

Maligní melanom představuje nejčastější příčinu úmrtí na kožní nádory. V posledních 15 letech však u tohoto tumoru došlo k výraznému zlepšení prognózy, a to zejména díky imunoterapii (anti PD-1 ± anti CTLA-4 / anti LAG-3). I přes vysokou účinnost imunoterapie u pokročilého melanomu a přesun této léčebné modality také do adjuvance (st. IIB–III) dochází k rozvoji primární/sekundární rezistence až u přibližně 67 % pacientů s pokročilým melanomem a u 47 % pacientů v adjuvantní léčbě. V současné době proto probíhá intenzivní výzkum zaměřený na zvýšení účinnosti imunoterapie (kombinace anti PD-1 + anti CTLA-4 + anti LAG-3, kombinace anti PD-1 a TK inhibitorů, kombinace mRNA vakcín a anti PD-1, využití TILů). Tyto inovativní přístupy jsou zatím považovány pouze za experimentální možnosti léčby melanomu. Oproti tomu neoadjuvantní či perioperační aplikace již představuje klinicky relevantní využití imunoterapie (anti PD-1 ± anti CTLA-4) v léčbě vysoce rizikového stadia III (klinicky detekovatelné uzlinové metastázy se satelitními metastázami, nebo bez nich). Toto specifické využití imunoterapie vychází z bezprecedentních výsledků randomizovaných klinických studií fáze II SWOG S1801 (perioperační pembrolizumab vs. adjuvantní pembrolizumab) a fáze III NADINA (nivolumab 240 mg + ipilimumab 80 mg 2× neoadjuvantně + následná adjuvance dle pRR vs. nivolumab adjuvantně). Obě tyto studie přitom nezávisle na sobě prokázaly vysoký benefit neoadjuvantního/perioperačního přístupu ve srovnání se standardní adjuvantní terapií. Ve studii SWOG S1801 činil rozdíl v 2letém EFS 23 % (72 vs. 49 %) ve prospěch perioperační aplikace. Ve studii NADINA dosahoval rozdíl v 2letém EFS 21 % (77 vs. 56 %). Na základě těchto studií byl definován nový standard péče o pacienty s vysoce rizikovým, klinicky detekovatelným st. III. Hlavní problémy tohoto přístupu představují především technické komplikace související s odložením chirurgické excize až po iniciálním podání systémové imunoterapie (7–12 % pacientů se nedostane k chirurgické léčbě), dále riziko rozvoje imunitně podmíněných komplikací před chirurgickou resekcí (7,0 % komplikací stupně III/IV u monoterapie a až 23,1 % v případě kombinace) a v neposlední řadě současná absence úhrady tohoto přístupu v České republice (nutnost podání žádosti na zvýšenou úhradu). Samostatnou kapitolu představuje perioperační aplikace imunoterapie u resekovatelného st. IV, kde jsou k dispozici pouze výsledky studie SWOG S1801 (n = 14 vs. 18, HR pro EFS 0,08; p = 0,002).

104. ADJUVANTNÍ LÉČBA VYSOCE RIZIKOVÉHO MELANOMU: VÝSLEDKY MULTICENTRICKÉ RETROSPEKTIVNÍ ANALÝZY V ČESKÉ REPUBLICE

TRETERA V.¹, PÁSEK M.², KOŘENÁ A.³, SOUMAROVÁ R.³, KOPECKÝ J.⁴, LAKOMÝ R.⁵, MICHALČOVÁ S.⁶, VANTUCHOVÁ Y.⁶, KRAJSOVÁ I.⁷, ŘANDOVÁ L.⁷

¹ 3. LF UK Praha, ² Dermatovenerologická klinika, 3. LF UK a FNKV Praha, ³ Klinika radioterapie a onkologie, 3. LF UK a FNKV Praha, ⁴ Klinika onkologie a radioterapie, FN Hradec Králové, ⁵ Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ Brno, ⁶ Kožní oddělení, LF OU a FN Ostrava, ⁷ Dermatovenerologická klinika, VFN Praha

Adjuvantní systémová léčba představuje standardní součást péče o pacienty s vysoce rizikovým melanomem po radikální chirurgické léčbě. Cílem multicentrické retrospektivní analýzy bylo zhodnotit výsledky adjuvantní léčby v podmínkách běžné klinické praxe v České republice. Analýza obsahuje data z více center a sleduje klíčové parametry, jako jsou míry přežití bez relapsu (RFS) v intervalech 15, 18, 21 a 24 měsíců. Dále se zkoumá výskyt vzdáleného relapsu, typ orgánové metastázy a typ následné terapie, což umožňuje komplexní pohled na prognostické faktory. Výsledky zahrnují celkovou odpověď na léčbu (ORR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Prezentovaná data poskytují přehled o efektivitě a výsledcích moderní adjuvantní léčby melanomu v reálné klinické praxi a přispívají k lepšímu pochopení léčebných strategií u pacientů s vysoce rizikovým melanomem.

105. VÝSLEDKY LÉČBY POKROČILÉHO MELANOMU V REÁLNÉ KLINICKÉ PRAXI: VLIV PŘEDCHOZÍ ADJUVANTNÍ LÉČBY A PREDIKTIVNÍ FAKTORY Z ANALÝZY NÁRODNÍHO REGISTRU MELANOM

LAKOMÝ R.¹, PÁSEK M.², FIALA O.³, MELICHAR B.⁴, KOPECKÝ J.⁵, KRAJSOVÁ I.⁶, VANTUCHOVÁ Y.⁷, LOHYNSKÁ R.⁸, BARUSOVÁ T.⁹, POPRACH A.¹

¹ Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ Brno, ² Dermatovenerologická klinika, FN KV Praha, ³ Onkologická a radioterapeutická klinika, FN Plzeň, ⁴ Onkologická klinika, FN Olomouc, ⁵ Klinika onkologie a radioterapie, FN Hradec Králové, ⁶ Dermatovenerologická klinika, VFN Praha, ⁷ Kožní oddělení, FN Ostrava, ⁸ Onkologická klinika, Fakultní Thomayerova nemocnice Praha, ⁹ Institut biostatistiky a analýz, s. r. o. Brno

Východiska: Incidence maligního melanomu dlouhodobě narůstá a v posledních 15 letech došlo k zásadnímu posunu v léčbě zejména díky zavedení imunoterapie a cílené léčby. Adjuvantní systémová léčba významně snižuje riziko relapsu u pacientů s vysoce rizikovým onemocněním, její vliv na následnou účinnost léčby v případě progrese do pokročilého stadia však není zcela jednoznačný. Reálná klinická data z národních registrů umožňují hodnotit léčebné sekvence, účinnost terapie a identifikovat prediktory odpovědi v běžné praxi. Cíl: Analýza vychází z dat národního registru MELANOM v ČR, který prospektivně sbírá údaje o pacientech léčených moderní systémovou terapií. Do analýzy budou zahrnuti pacienti s vysoce rizikovým onemocnění podstupující adjuvantní léčbu a pacienti s pokročilým (neresekabilním nebo metastatickým) melanomem. Cílem prezentace bude zhodnotit charakteristiky pacientů a typy podané léčby (adjuvantní, 1. a 2. linie pokročilého onemocnění), parametry přežití –⁠ progression-free survival (PFS) a overall survival (OS) stanovené Kaplan-Meierovou metodou, účinnost 1. linie léčby ve vztahu k předchozí adjuvantní terapii, prediktory léčebné odpovědi a přežití (např. klinické charakteristiky, laboratorní parametry a imunologické skóre). Závěr: Analýza dat z registru MELANOM poskytne komplexní pohled na léčbu pokročilého melanomu v reálné klinické praxi v ČR. Očekává se, že výsledky přispějí k lepšímu pochopení vlivu předchozí adjuvantní léčby na účinnost následné terapie a umožní identifikaci prediktivních faktorů, které mohou napomoci individualizaci léčby pacientů s pokročilým melanomem.

106. RADIOTERAPIE V ÉŘE IMUNOTERAPIE POKROČILÉHO MELANOMU: SYNERGIE, POTENCIACE ÚČINKU A PŘEKONÁNÍ REZISTENCE

LEMSTROVÁ R., DOLEŽEL M.

Onkologická klinika, FN a LF UP Olomouc

Východisko: Pokročilý melanom vykazuje významnou senzitivitu k imunoterapii založené na inhibici kontrolních bodů (anti-PD-1/anti-CTLA-4/anti-LAG-3). Radioterapie (RT) může prostřednictvím indukce imunogenní buněčné smrti, zvýšené prezentace nádorových antigenů a modulace nádorového mikroprostředí potencovat systémovou protinádorovou odpověď včetně vzniku abskopálního efektu. Kombinace RT a imunoterapie je proto intenzivně studována jako perspektivní terapeutická strategie u pacientů s metastatickým a lokálně pokročilým melanomem. Cíl: Cílem přednášky je zhodnotit současné poznatky z klinických studií a doporučených postupů týkajících se kombinace RT a imunoterapie u pokročilého melanomu. Klíčové randomizované studie fáze II, včetně studie AXIOM (NCT06767306), jsou aktuálně ve fázi realizace a v následujících letech přinesou nové důkazy o účinnosti a bezpečnosti tohoto přístupu. Dosavadní využití RT u pokročilého melanomu je převážně paliativní, zejména ve formě stereotaktické radioterapie mozkových metastáz, případně v adjuvantním režimu po resekci regionálních uzlin s vysokým rizikem relapsu. Současná mezinárodní i česká doporučení (ESMO, NCCN, ČOS) preferují systémovou léčbu inhibitory kontrolních bodů a cílenou terapii u BRAF-mutovaných nádorů, které významně zlepšily dlouhodobé přežití pacientů se stadiem III–IV. Radioterapie nadále představuje především nástroj lokální kontroly onemocnění a paliace symptomů. Probíhající klinické studie hodnotí různé strategie kombinace RT a imunoterapie, včetně léčby oligometastatického postižení, optimálního dávkování a časování RT. Mezi hlavní limity současných poznatků patří nedostatek rozsáhlých randomizovaných dat, nejasnosti ohledně optimální frakcionace a sekvenování RT a absence validovaných nástrojů pro hodnocení potenciálního synergického efektu kombinované léčby. Závěr: Kombinace radioterapie a inhibitorů kontrolních bodů u pokročilého melanomu představuje terapeutický přístup se silným biologickým racionále. Dosud publikovaná data naznačují klinickou aktivitu u vybraných skupin pacientů. K jednoznačnému potvrzení přínosu této strategie oproti samotné imunoterapii je však nezbytné dokončení probíhajících randomizovaných studií a stanovení optimálního léčebného protokolu, včetně načasování, frakcionace a selekce vhodné populace pacientů. Kombinace RT a imunoterapie tak nadále zůstává perspektivní oblastí současného klinického výzkumu u pokročilého melanomu.

107. NEMELANOMOVÉ KOŽNÍ NÁDORY: MODERNÍ LÉČEBNÉ POSTUPY VČETNĚ CÍLENÉ LÉČBY A IMUNOTERAPIE

KRAJSOVÁ I.

Dermatovenerologická klinika, VFN Praha

Východiska: Nemelanomové kožní nádory (NMSC) tvoří až 30 % všech onkologických diagnóz. Kvůli stárnutí populace, zvyšující se kumulativní expozici UV záření i zvyšujícímu se počtu nemocných v různém stupni imunosuprese trvale narůstá jejich incidence. Základním léčebným postupem je včasné chirurgické odstranění, které významně snižuje riziko dalších recidiv. Naproti tomu pokročilé NMSC často lokálně progredují, prorůstají do okolních struktur a mohou způsobovat rozsáhlé defekty tkání, a nakonec i metastazovat. Biologické chování NMSC se u jednotlivých typů liší, můžeme však říct, že jejich mortalita je, s výjimkou Merkelova karcinomu, obecně nízká. Na druhou stranu se vzhledem k vysoké incidenci těchto nádorů blíží celosvětové počty zemřelých, například na kožní skvamózní karcinom (CSCC), dokonce počtu zemřelých na melanom. Cíl: Přibližně 5–10 % NMSC je zachyceno v pokročilé, případně i život ohrožující fázi vyžadující systémovou léčbu, nebo do ní přechází. V té bylo dosaženo v posledních 10 letech významného pokroku. Lokálně progredující basaliomy neřešitelné chirurgicky ani radioterapií můžeme léčit s velkým úspěchem cílenou léčbou hedgehod inhibitory (vismodegib, sonidegib) [1]. V případech jejich selhání nebo nesnášenlivosti cílené léčby je možné následně podávat v rámci imunoterapie anti-PD-1 protilátku cemiplimab ve 2. linii systémové léčby [2,3]. Imunoterapie anti-PD-1 protilátkou cemiplimabem vykazuje vysokou účinnost v léčbě pokročilých nebo metastazujících CSCC (studie EMPOWER CSCC-1) i v adjuvantním podávání po operaci a adjuvantní radioterapii vysoce rizikových CSCC (studie C-POST) [4,5]. Podobné výsledky prokazují i studie s další anti-PD-1 protilátkou pembrolizumabem [6]. Obě anti-PD-1 protilátky se ověřují také u rozsáhlých a pokročilých CSCC i v neoadjuvantním podávání. Dalším NMSC, u kterého se již dlouhodobě využívá imunoterapie, je metastazující Merkelův karcinom. Anti-PD-L1 protilátka avelumab dokáže vyvolat léčebné odpovědi významně delší než dříve používaná chemoterapie [7]. Přesto platí, že nejspolehlivější léčbou NMSC je včasná diagnóza a včasné odstranění nádoru.

263. RIZIKO NADHODNOCENÍ STADIA U MELANOMU –⁠ DVĚ KAZUISTIKY

FAIT V.¹, ROTHOVÁ V.¹, FOLTINOVÁ V.¹, LAKOMÝ R.², ŘEHÁK Z.³, BABÁNKOVÁ I.⁴, KŘÍSTEK J.⁵

¹ Klinika operační onkologie, MOÚ Brno, ² Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ Brno, ³ Oddělení nukleární medicíny, MOÚ Brno, ⁴ Oddělení onkologické patologie, MOÚ Brno, ⁵ Oddělení radiologie, MOÚ Brno

Popisujeme dva případy, kdy klinický nález a zobrazovací metody sugerovaly velmi pokročilý nádor, což se nakonec nepotvrdilo. Pacient č. 1 přichází s klinicky pokročilým melanomem, který je neprodleně odstraněn, histologický nález ukazuje nodulární melanom s tloušťkou dle BresloW 25 mm a vysokou mitotickou aktivitou –⁠ pT4b. Sonografie popisuje suspektní patologickou uzlinu v axile, tedy ve spádové lymfatické oblasti. Pacienta objednávám k lymfadenektomii, je doplněno PET/CT, kde jsou kromě této uzliny popisovány suspektní uzliny v dalších lokalitách. Zvažujeme metastatické postižení. Plánujeme systémovou terapii a rušíme operaci. Biopsie patologických uzlin malignitu nepotvrzuje, následná sentinelová biopsie s odstraněním suspektní uzliny opět bez patologie. Definitivní staging je pT4b pN0 M0 –⁠ stadium II C. V současnosti pacient podstupuje adjuvantní imunoterapii. Pacient č. 2 přichází opět s klinicky pokročilým melanomem, klinicky hmatná uzlina v třísle –⁠ ve spádové oblasti, pacient chystán k lymfadenektomii. PET/CT nachází suspektní uzliny kromě spádové oblasti i v další oblasti. Opět zvažujeme systémovou terapii, doplňujeme sanační excizi melanomu a biopsii hmatné uzliny. Histologicky je nalezen melanom Breslow 2 mm, 1 mit/mm², pT2a. Biopsie z uzliny negativní, popsána aktivace a depoty tetovací barvy. Následná sentinelová biopsie a odstranění suspektní uzliny nález potvrzuje. Výsledný staging je tedy pT2a pN0 M0 –⁠ stadium IB. Pacient je tedy indikován pouze ke sledování. Jakkoliv byla zobrazovací vyšetření popisována jako suspektní, kombinace s klinickým nálezem vytvářela velmi silný dojem pokročilejšího nálezu a bez doplnění perkutánní biopsie by pravděpodobně vedla k výraznému nadhodnocení a nadléčení.

264. PACIENTKA S UVEÁLNÍM MELANOMEM NEJDÉLE LÉČENÁ V ČESKÉ REPUBLICE LÉKEM TEBENTAFUSP

KLABUSAY M., BÁBKOVÁ B.

Interní hematologgická a onkologická klinika, FN Brno, ² Oční klinika, FN Olomouc

Uveální melanom je velmi vzácným nádorem, který asi v polovině případů metastazuje. V případě rozvoje metastatického onemocnění je jeho prognóza krajně nepříznivá a medián přežití nepřesahuje 6 měsíců. Možnosti účinné léčby byly doposud velmi limitované. Tebentafusp je bispecifickým fúzním proteinem, který jako první prokázal účinnost u uveálního melanomu. V této kazuistice popisujeme případ pacientky nejdéle léčené tímto lékem v České republice. Žena, ročník narození 1990, byla odeslána na Onkologickou kliniku referujícím oftalmologem poté, co jí byl enukleován pravý bulbus s histologickým průkazem uveálního melanomu kategorie 4. Pacientka měla potíže s okem již 2,5 roku a byla doposud léčena konzervativně. PET/CT prokázala mnohočetné ložiskové postižení jater. Vzhledem k HLA typizaci A*02 : 01 byla u pacientky indikována léčba tebentafuspem. Tato léčba byla v prvních třech aplikacích zahájena na oddělení (nežádoucí účinky byly hodnoceny jako cytokine release syndrom stupně 2 s nutností podání kortikosteroidů). Následné aplikace již probíhaly ambulantně. Po 3 a 6 měsících léčby byl proveden restaging CT s nálezem parciální regrese. Další CT vyšetření byla prováděna v 9 a 12 měsících a dále vždy po 3 měsících, vždy s nálezem stacionární nemoci. Ambulantní léčba probíhala bez jakýchkoli komplikací a byla výborně tolerována. Až CT po 30 měsících potvrdilo progresi nemoci. Vzhledem k designu registrační klinické studie byl požádán plátce péče o úhradu léčby i při progresi onemocnění a ta byla schválena. Nyní pacientka pokračuje v léčbě již 36 měsíců. Nemocná vykazuje performance status ECOG 0, hodnoty bilirubinu a jaterních testů jsou zcela v normě a klinicky nemá žádné potíže. Bispecifická protilátka tebentafusp může být dlouhodobě účinná v léčbě jinak krajně nepříznivého onemocnění, metastatického uveálního melanomu.

313. NEVŠEDNÍ CESTY METASTÁZ MALIGNÍHO MELANOMU

BLAŽKOVÁ N., POSPÍŠKOVÁ M.

Onkologické oddělení, Krajská nemocnice T. Bati Zlín

Maligní melanom je agresivní nádor z pigmentových buněk, jehož výskyt není výlučně na kůži, ale může se velmi vzácně vyskytnout také na sliznicích. V současné době incidence narůstá, naštěstí díky osvětě se daří diagnostikovat časněji. Mortalita se významně zlepšila při vstupu imunoterapie do léčby. Maligní melanom může metastazovat po celém těle, proto v diagnostice a dispenzarizaci využíváme PET/CT. Není neobvyklé, že dříve diagnostikujeme metastázy a primum zůstane neznámé, nebo naopak zjistíme metastázy po letech po odstranění primárního ložiska. V této kazuistice se věnujeme pacientovi, který přišel k vyšetření pro rezistenci v dolním pólu glanduly parotis vlevo. Ze tkáně po totální parotidektomii byla potvrzena metastáza maligního melanomu s postižením lymfatických uzlin. Primum zůstalo neznámé. Imunohistochemicky byla potvrzena BRAF mutace. Adjuvantně byla aplikována cílená terapie v kombinaci trametinib a dabrafenib. Po 9 měsících od ukončení adjuvantní terapie byla na PET/CT detekována metastáza ve slezině a drobný nodulus v musculus gluteus maximus nejasné etiologie. Byla provedena splenektomie s lymfadenektomií potvrzující metastázy maligního melanomu. Zahájili jsme adjuvantní imunoterapii nivolumabem. Po 3 měsících od ukončení adjuvantní imunoterapie dochází k progresi ložiska v hýžďovém svalu. Biopsie pod UZ potvrzuje metastázu maligního melanomu. Ložisko jsme stereotakticky ozářili a došlo k postupné regresi tohoto ložiska. Po roce od ukončení adjuvantní terapie nivolumabem při dalším PET/CT přešetření byla zjištěna akumulace ložiska při fundu žlučníku, v ložisku pod játry a na zadním okraji kaudy pankreatu. Chirurgicky odstraněn žlučník, ložisko pankreatu a ložisko pod játry. Histologie potvrdila metastázy v pankreatu, lymfatické uzlině při vývodu žlučníku a slezinné tkáni při splenóze. Adjuvantní terapie nebyla doporučena. Nyní, 3 měsíce po operaci, na PET/CT popsáno akumulující ložisko v místech původní lokalizace fundu žlučníku, pravděpodobně granulom. Ložisko indikováno k biopsii. Touto kazuistikou chceme poukázat na agresivitu maligního melanomu a na neobvyklé lokalizace metastáz, a hlavně diskutovat doporučená vyšetření v dispenzarizaci pacientů. U našeho pacienta by UZ krku a UZ břicha evidentně k odhalení relapsu nevedl. Vidíme důležitost pravidelných kontrol, jejichž cílem je časný záchyt relapsu, který z 80 % vznikne do 3 let a až 90 % do 5 let od diagnózy, a hlavně časný záchyt s malým rozsahem může zvýšit šance na delší přežití.