Tarlatamab v léčbě relabujícího malobuněčného karcinomu plic (ES-SCLC)

Úvod

Malobuněčný karcinom (SCLC –⁠ small-cell lung cancer) je heterogenní vysoce agresivní onemocnění, jež představuje přibližně 15 % všech plicních malignit. Je charakteristické vysokou proliferační aktivitou a časným metastazováním.¹

Přestože většina pacientů zpočátku odpovídá na systémovou léčbu, dosažené odpovědi bývají krátkodobé. Prognóza tak zůstává nepříznivá, zejména u nemocných s časnou progresí onemocnění po chemoterapii platinovým režimem, u nichž medián celkového přežití (OS) dosahuje pouze několika měsíců.

Vývoj nových možností léčby SCLC byl dlouhodobě komplikován absencí vhodných terapeutických cílů. Zavedení imunoterapie inhibitory ligandu membránového proteinu programované buněčné smrti 1 (PD-L1) do 1. linie vedlo k určitému prodloužení přežití, celkový dopad na přirozený průběh onemocnění však zůstává omezený.^{2, 3}

Nový terapeutický koncept nyní přináší do klinické praxe bispecifická monoklonální protilátka tarlatamab cílená proti deltě podobnému ligandu 3 (DLL3 –⁠ delta-like ligand 3), která rozšiřuje možnosti léčby extenzivního stadia (ES) SCLC.

Mechanismus účinku tarlatamabu

DLL3 je transmembránový protein signalizační dráhy Notch, jehož exprese je za fyziologických podmínek v dospělých tkáních minimální. Naproti tomu přibližně v 85–96 % případů SCLC je přítomná vysoká exprese DLL3, což z něj činí atraktivní terapeutický cíl.⁴

Tarlatamab patří mezi bispecifické protilátky typu BiTE (bispecific T-cell engager). Jedna část molekuly se váže na DLL3 exprimovaný na povrchu nádorových buněk, zatímco druhá na receptor CD3 T lymfocytů.⁵ Výsledkem je funkční imunologická synapse vedoucí k aktivaci T lymfocytu, uvolnění cytotoxických mediátorů a následná lýza nádorové buňky.

Významnou výhodou tohoto mechanismu je nezávislost na prezentaci antigenu prostřednictvím hlavního histokompatibilního komplexu, konkrétně HLA třídy I. Tarlatamab tak dokáže obejít jeden z klíčových mechanismů imunitního úniku nádorových buněk. Na rozdíl od inhibitorů kontrolních bodů (checkpoints) imunitního systému tarlatamab nevyžaduje předchozí aktivaci protinádorové imunity, ale přímo přivádí T lymfocyt do kontaktu s nádorovou buňkou.

Výsledky klinických studií

Účinnost léčby

Klinický vývoj tarlatamabu probíhal v rámci studií DeLLphi. První zkušenosti přinesla studie fáze I DeLLphi-300, která prokázala příznivý bezpečnostní profil a povzbudivou protinádorovou aktivitu u silně předléčených pacientů s ES-SCLC.⁶ Na tyto výsledky navázala jednoramenná studie fáze II DeLLphi-301, ve které bylo dosaženo objektivní léčebné odpovědi (ORR) přibližně u 40 % pacientů a mediánu OS přesahujícího 15 měsíců.⁷ Příznivé výsledky studie DeLLphi-301 vedly v roce 2024 ke zrychlenému schválení tarlatamabu americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).⁸

Klíčovým krokem v klinickém vývoji tarlatamabu se stala randomizovaná studie fáze III DeLLphi-304.⁹ Do ní bylo zařazeno 509 pacientů s extenzivním stadiem SCLC, u nichž došlo k progresi onemocnění po 1. linii léčby chemoterapií na bázi platiny. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě tarlatamabem nebo ke standardní chemoterapii, jež zahrnovala topotekan, lurbinektedin či amrubicin podle regionálních zvyklostí. Primárním cílovým ukazatelem bylo OS.

Studie splnila svůj primární cíl a prokázala statisticky i klinicky významné prodloužení celkového přežití. Medián OS dosáhl 13,6 měsíce při léčbě tarlatamabem oproti 8,3 měsíce se standardní chemoterapií, což odpovídalo 40% snížení rizika úmrtí (poměr rizik [HR] 0,60; 95 % interval spolehlivosti [CI] 0,47–0,77; p < 0,001). Významně se prodloužilo také přežití bez progrese (PFS: 4,2 vs. 3,7 měsíce; HR 0,71; 95 % CI 0,59–0,86; p < 0,001). Objektivní odpovědi (ORR) bylo dosaženo u 35 % pacientů dostávajících tarlatamab ve srovnání s 20 % léčených chemoterapií, přičemž dosažené odpovědi přetrvávaly déle. Tarlatamab také vedl k významnému zmírnění symptomů onemocnění, zejména dušnosti a kašle, což potvrzuje příznivý vliv nejen na délku, ale i kvalitu života pacientů.

Výsledky studie DeLLphi-304 vedly k plnému schválení a definitivní registraci tarlatamabu americkým Úřadem pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) i Evropskou lékovou agenturou (EMA), a to pro dospělé pacienty s ES-SCLC vyžadující systémovou léčbu po progresi po 1. linii chemoterapie na bázi platiny.¹⁰

Bezpečnostní profil

Specifickým rysem léčby tarlatamabem je výskyt syndromu z uvolnění cytokinů (CRS –⁠ cytokine release syndrome), který představuje očekávaný důsledek aktivace T lymfocytů. Ve studii DeLLphi-304 byl CRS zaznamenán u 56 % pacientů, převážně ve stupni 1–2. CRS stupně 3 byl pozorován pouze u 1 % účastníků a případy stupně 4–5 nebyly zaznamenány vůbec. Většina příhod byla zvládnutelná standardní podpůrnou léčbou a jen vzácně vedla k přerušení či ukončení léčby.

Další charakteristickou nežádoucí příhodou může být syndrom neurotoxicity asociovaný s imunitními efektorovými buňkami (ICANS –⁠ immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome). Ve studii DeLLphi-304 byl ICANS zaznamenán u 6 % pacientů léčených tarlatamabem. Většina případů navíc odpovídala stupni 1–2 a byla zvládnutelná standardní léčbou kortikosteroidy. Nebyly pozorovány případy stupně 3–4, byl však zaznamenán jeden případ stupně 5 s fatálním průběhem.

Mezi další často pozorované nežádoucí příhody patřily pyrexie, dysgeuzie, nechutenství, nauzea, zácpa a únava. Z laboratorních abnormalit byly nejčastěji zaznamenány anémie, lymfopenie, neutropenie a hyponatrémie, převážně nízkého stupně závažnosti.¹⁰

Tarlatamab v klinické praxi –⁠ doporučení pro management léčby

Tarlatamab se aplikuje intravenózně ve step-up dávkovacím režimu, jehož cílem je snížení rizika rozvoje CRS. Léčba se zahajuje dávkou 1 mg v 1. dni, následovanou dávkou 10 mg v 8. a 15. dni 1. cyklu a poté pokračuje dávkou 10 mg 1× za 2 týdny až do progrese onemocnění nebo vzniku nepřijatelné toxicity. V případě delšího přerušení léčby je podle jeho délky nutné opakovat celé step-up dávkovací schéma nebo jeho část. Vzhledem k riziku rozvoje CRS a ICANS je doporučeno sledování pacientů po dobu 6–8 hodin po 1. i 2. podání. Většina případů CRS (přibližně 91,5 %) se totiž objevuje právě během prvních 2 podání, což po překonání iniciační fáze léčby umožňuje pokračovat ve standardním ambulantním režimu. Terapie by v každém případě měla probíhat na pracovišti se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou CRS a ICANS. Pacient i jeho blízcí mají být poučeni o časných příznacích těchto komplikací a nutnosti neprodleně kontaktovat ošetřující pracoviště v případě jejich výskytu.¹⁰

Základem managementu CRS je časná identifikace příznaků a jejich léčba podle závažnosti. Lehké formy CRS se typicky projevují horečkou, zimnicí, únavou, nauzeou, bolestmi hlavy nebo tachykardií a jsou zpravidla zvládnutelné symptomatickou léčbou, hydratací a observací. Závažnější formy CRS jsou charakterizovány především rozvojem hypotenze a/nebo hypoxie. Klinicky se mohou projevit přetrvávající horečkou, oběhovou nestabilitou vyžadující intravenózní podání tekutin nebo vazopresorickou podporu, dušností a potřebou oxygenoterapie. V těchto situacích je doporučeno podání kortikosteroidů a v indikovaných případech též antagonisty receptoru pro interleukin IL-6 tocilizumabu. Při progresi hypotenze, hypoxie nebo známkách orgánové dysfunkce je nutností intenzivní monitorování a podpůrná léčba.

ICANS se nejčastěji projevuje poruchou pozornosti, zpomalením psychomotorického tempa, poruchami řeči, somnolencí nebo zmateností. Základem managementu je pravidelné neurologické hodnocení a časná identifikace neurologických projevů. Lehčí formy ICANS jsou zpravidla zvládnutelné pečlivým klinickým sledováním a podpůrnou léčbou, zatímco u ICANS stupně ≥ 2 je doporučeno podání systémových kortikosteroidů. Při závažných neurologických projevech, jako jsou poruchy vědomí nebo epileptické záchvaty, je nezbytná hospitalizace s intenzivním neurologickým monitorováním a odpovídající podpůrnou léčbou.

Závěr

Tarlatamab představuje pokrok v systémové terapii malobuněčného karcinomu plic. Studie DeLLphi-304 prokázala prodloužení celkového přežití ve 2. linii léčby SCLC a současně potvrdila klinickou využitelnost proteinu DLL3 jako terapeutického cíle. Tarlatamab tak zatím získal schválení k léčbě pacientů s extenzivním stadiem SCLC s progresí onemocnění během 1. linie chemoterapie na bázi platiny nebo po ní. Probíhající klinické studie hodnotící tarlatamab v časnějších fázích léčby nebo i v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky ukážou, zda bude možné jeho přínos rozšířit na další skupiny pacientů se SCLC.

Léčba tarlatamabem přináší v klinické praxi nové organizační požadavky a vyžaduje zkušenosti s včasnou diagnostikou a léčbou specifických nežádoucích vedlejších účinků.

MUDr. Ondřej Bílek, Ph.D.
Klinika komplexní onkologické péče MOÚ, Brno

Literatura:
1. Nicholson A. G., Tsao M. S., Beasley M. B. et al. The 2021 WHO classification of lung tumors: impact of advances since 2015. J Thorac Oncol 2022; 17 (3): 362–387, doi: 10.1016/j.jtho.2021.11.003.
2. Paz-Ares L., Dvorkin M., Chen Y. et al. Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019 : 394 (10212): 1929–1939, doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6.
3. Reck M., Liu S. V., Mansfield A. S. et al. IMpower133: updated overall survival (OS) analysis of first-line (1L) atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide in extensive-stage SCLC (ES-SCLC). Ann Oncol 2019; 30 (Suppl. 5): v710–v711, doi: 10.1093/annonc/mdz264.
4. Wang H., Zheng T., Xu D. et al. Targeting DLL3: innovative strategies for tumor treatment. Pharmaceutics 2025; 17 (4): 520, doi: 10.3390/pharmaceutics17040520.
5. Tang D, Kang R. Tarlatamab: the promising immunotherapy on its way from the lab to the on its way from the lab to the clinic. Transl Lung Cancer Res 2023; 12 (6): 1355–1357, doi: 10.21037/tlcr-23-115.
6. Dowlati A., Hummel H. D., Champiat S. et al. Sustained clinical benefit and intracranial activity of tarlatamab in previously treated small cell lung cancer: DeLLphi-300 trial update. J Clin Oncol 2024; 42 (29): 3392–3399, doi: 10.1200/JCO.24.00553.
7. Hummel H. D., Ahn M. J., Blackhall F. et al. Patient-reported outcomes for patients with previously treated small cell lung cancer receiving tarlatamab: results from the DeLLphi-301 phase 2 trial. Adv Ther 2025; 42 (4): 1950–1964, doi: 10.1007/s12325-025-03136-4.
8. Liu Y., Nashed J., Barone A. K. et al. FDA approval summary: tarlatamab for the treatment of extensive-stage small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2026 Apr 1; 32 (7): 1191–1195, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2287.
9. Mountzios G, Sun L, Cho BC et al. Tarlatamab in small-cell lung cancer after platinum-based chemotherapy. N Engl J Med 2025; 393 (4): 349–361, doi: 10.1056/NEJMoa2502099.
10. SPC Imdylltra. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imdylltra-epar-product-information_en.pdf