Přímé porovnání tirzepatidu a semaglutidu v terapii obezity

Duální agonismus GLP-1/GIP vs. agonismus GLP-1

Tirzepatid jakožto duální agonista receptorů glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) a glukózodependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) a semaglutid coby agonista receptorů pro GLP-1 (GLP-1RA) patří do nové generace antiobezitik s vysokou účinností. Oba léky snižují chuť k jídlu a regulují chování související s příjmem potravy. Dosahují toho pravděpodobně prostřednictvím receptorů v subkortikálních oblastech mozku zapojených do řízení příjmu potravy.

Vzhledem k tomu, že exprese receptorů pro GIP se plně nepřekrývá s expresí receptorů pro GLP-1, mohl by duální agonismus GLP-1 a GIP zprostředkovaný tirzepatidem vysvětlovat jeho větší účinnost na snížení tělesné hmotnosti. Kromě toho se funkční receptory GIP na rozdíl od GLP-1 vyskytují i na adipocytech, což je hypotetickým důvodem regulace adipocytů tirzepatidem. Jím dosažené snížení tělesné hmotnosti se v dosavadních nepřímých porovnáních jevilo jako větší. Pro lepší poznání těchto mechanismů je ovšem potřebné přímé porovnání obou látek v léčbě obezity, které nabízí studie SURMOUNT-5.

Metodika a průběh studie, hodnocená populace pacientů

Jedná se o otevřenou kontrolovanou studii fáze IIIb, do níž byli zařazeni dospělí bez diabetu mellitu 2. typu, kteří trpěli obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) či nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m²) a současně ≥ 1 komplikací související s obezitou (hypertenze či jiné kardiovaskulární onemocnění, dyslipidémie, obstrukční spánková apnoe). Byli randomizováni v poměru 1 : 1 k maximální tolerované dávce tirzepatidu (10 či 15 mg) nebo semaglutidu (1,7 či 2,4 mg) s.c. 1× týdně po dobu 72 týdnů.

Randomizováno bylo 751 jedinců. Demografické a klinické charakteristiky byly v obou terapeutických skupinách srovnatelné. Průměrný věk účastníků činil 44,7 roku, 64,7 % tvořily ženy, průměrná vstupní tělesná hmotnost dosahovala 113 kg, průměrný vstupní BMI 39,4 kg/m² a průměrný vstupní obvod pasu 118 cm. Průměrně uváděli pacienti délku trvání obezity 16 let a polovina jich měla ≥ 2 komplikace související s obezitou.

Primárním sledovaným parametrem byla procentuální změna tělesné hmotnosti během 72 týdnů, hlavní sekundární sledované parametry zahrnovaly pokles tělesné hmotnosti nejméně o 10 %, 15 %, 20 % a 25 % a změnu obvodu pasu do 72. týdne.

Výsledná zjištění

Efekt na tělesnou hmotnost a další parametry

Procentuální změna tělesné hmotnosti činila v 72. týdnu průměrně −20,2 % s tirzepatidem a −13,7 % se semaglutidem (p < 0,001) (viz obr. A). Pravděpodobnost dosažení redukce tělesné hmotnosti o ≥ 10 % byla u jedinců léčených tirzepatidem v porovnání s účastníky léčenými semaglutidem 1,3× vyšší, o ≥ 15 % 1,6× vyšší, o ≥ 20 % 1,8× vyšší, o ≥ 25 % 2× vyšší a o ≥ 30 % 2,8× vyšší. Poklesu hmotnosti o ≥ 30 % dosáhlo 19,7 % osob s tirzepatidem v porovnání s 6,9 % se semaglutidem. Průměrná změna obvodu pasu činila −18,4 cm s tirzepatidem a −13,0 cm se semaglutidem (p < 0,001) (viz obr. B).

Tirzepatid také vedl k většímu průměrnému poklesu systolického tlaku krve (sTK) než semaglutid (−10,2 vs. −7,7 mmHg). Změny hodnot diastolického tlaku krve (dTK), glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), glykémie nalačno a hladin lipidů byly v obou terapeutických skupinách podobné.

Obr.  Změna tělesné hmotnosti u pacientů s obezitou/komplikovanou nadváhou bez diabetu při léčbě tirzepatidem nebo semaglutidem ve studii SURMOUNT-5

Bezpečnostní profil

Nejčastější nežádoucí příhody v obou skupinách byly gastrointestinální (GI), většinou mírné až středně závažné a objevily se nejčastěji během titrace dávky. K vysazení terapie vedly GI nežádoucí příhody častěji u semaglutidu než u tirzepatidu (5,6 vs. 2,7 %). Reakce v místě injekce byly častější u pacientů s tirzepatidem (8,6 vs. 0,3 %).

Závěr

U jedinců s obezitou/komplikovanou nadváhou bez diabetu prokázala léčba duálním agonistou receptorů GLP-1/GIP tirzepatidem superioritu v porovnání s GLP-1RA semaglutidem z hlediska redukce tělesné hmotnosti a zmenšení obvodu pasu. Bezpečnost obou léků byla srovnatelná. Větší účinnost tirzepatidu by mohla být vysvětlena jeho duálními agonistickými účinky na receptory pro GIP a GLP-1 v porovnání s agonismem semaglutidu pouze vůči receptorům GLP-1.

(zza)

Zdroj: Aronne L. J., Horn D. B., le Roux C. W. et al.; SURMOUNT-5 Trial Investigators. Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity. N Engl J Med 2025 Jul 3; 393 (1): 26−36, doi: 10.1056/NEJMoa2416394.