Hereditární angioedém je dědičné onemocnění s autosomálně dominantní dědičností charakterizované deficiencí inhibitoru C1 v důsledku mutací v genu SERPING1. Snížené funkční hladiny inhibitoru C1 vedou u nemocných k excesivní tvorbě bradykininu, jenž je zodpovědný za rozvoj edému měkkých tkání.
HAE je vzácné onemocnění manifestující se recidivujícím subkutánním a slizničním angioedémem. Ataky angioedému signifikantně snižují kvalitu života nemocných, zvyšují morbiditu a v případě otoku laryngu představují také život ohrožující stav.
Terapeutické možnosti hereditárního angioedému v posledních desetiletích zaznamenaly výrazný pokrok. Nevýhodou dosud dostupných léčiv byla skutečnost, že vyžadovaly parenterální podávání. Slibnou novinkou je v tomto ohledu lék berotralstat. Jedná se o perorálně podávaný vysoce specifický inhibitor kallikreinových proteáz, které uvolňují bradykinin z vazby na plazmatické proteiny. Díky příznivému farmakokinetickému profilu je možné berotralstat podávat 1× denně. V klinické studii APeX-2 byla hodnocena účinnost a bezpečnost podávání 2 dávkovacích režimů tohoto léčiva v porovnání s placebem u pacientů s HAE starších 12 let.
Do randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie fáze III byli zařazeni pacienti ze 40 center z 11 zemí. Mezi zařazovací kritéria studie patřil věk ≥ 12 let (Spojené státy americké, Kanada) nebo ≥ 18 let (Evropská unie) a potvrzená ataka hereditárního angioedému během vstupní prospektivní periody studie. Pacienti byli rovnoměrně randomizováni k terapii berotralstatem v dávce 110 či 150 mg 1× denně nebo k podávání placeba.
Primárním cílem studie bylo zhodnocení míry potvrzených atak HAE v průběhu 24týdenní léčebné periody. Mezi další cíle studie patřilo zhodnocení bezpečnosti terapie.
K terapii bylo randomizováno celkem 121 pacientů, přičemž 120 z nich dostalo alespoň 1 dávku léčiva (41 ve skupině se 110 mg berotralstatu, 40 ve skupině se 150 mg berotralstatu a 39 v placebové skupině). Převážnou část nemocných účastnících se studie tvořily ženy. Napříč terapeutickými skupinami byly při vstupu do studie pozorovány průměrně cca 3 ataky za měsíc. Část z účastníků studii nedokončila, průměrná míra compliance však byla ve všech skupinách vysoká (≥ 97 %).
Při podávání berotralstatu byla pozorována signifikantní redukce míry atak v porovnání s placebem (1,65 ataky za měsíc při podávání 110 mg berotralstatu, p = 0,024; 1,31 ataky za měsíc u 150 mg berotralstatu, p < 0,001; 2,35 ataky za měsíc v placebové skupině). Redukce v průměrné míře atak byla pozorována již v prvním měsíci terapie a udržela se po celou dobu 24týdenní léčby.
U účastníků randomizovaných k terapii vyšší dávkou léčiva byla v porovnání s placebem pozorována signifikantní redukce míry atak u pacientů s ≥ 2 atakami za měsíc i s < 2 atakami za měsíc (stratifikovaných podle vstupní periody studie). Při podávání nižší dávky berotralstatu bylo dosaženo statisticky signifikantního snížení míry atak pouze u pacientů s ≥ 2 atakami za měsíc. U obou skupin bylo dosaženo statisticky signifikantní redukce míry potvrzených atak vyžadujících léčbu standardní on demand terapií.
Mezi jednotlivými skupinami byl pozorován obdobný podíl pacientů s alespoň 1 případem nežádoucí příhody související s léčbou (83 % s nižší dávkou, 85 % s vyšší dávkou, 77 % na placebu). Mezi nežádoucí příhody související s léčbou, které se častěji objevily v souvislosti s podáváním berotralstatu, patřily bolest břicha, zvracení, průjem a bolest zad. Gastrointestinální symptomy byly většinou přechodné a klasifikované stupněm intenzity 1 a 2. Objevily se především během prvního měsíce terapie. V průběhu studie nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí příhody související s léčbou.
Z výsledků studie vyplynulo, že podávání berotralstatu v dávce 110 a 150 mg představuje účinnou a bezpečnou modalitu v prevenci atak u pacientů s hereditárním angioedémem. O něco příznivější poměr přínosů a rizik byl pozorován u vyšší dávky. Výhodou léku je bezesporu skutečnost, že je podáván perorálně a díky příznivému farmakokinetickému profilu jen 1× denně.
(holi)
Zdroj: Zuraw B., Lumry W. R., Johnston D. T. et al. Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Allergy Clin Immunol 2021; 148 (1): 164–172.e9, doi: 10.1016/j.jaci.2020.10.015.
