Azacitidin je hypomethylační látka, která umožňuje podávat prodloužená dávkovací schémata za prodloužené expozice během každého léčebného cyklu. AZA svým působením ovlivňuje mechanismy, jakými jsou cytotoxicita vůči abnormálním hematopoetickým buňkám v kostní dřeni nebo hypomethylace DNA s ovlivněním genů regulujících buněčný cyklus.
Přítomnost měřitelného reziduálního onemocnění (MRD) je u pacientů s AML v remisi prediktorem časného relapsu (RFS) a horšího celkového přežití (OS). Postremisní udržovací terapie prodlužuje MRD-negativní status nebo konvertuje pacienty z MRD+ do MRD− stavu, čímž může oddálit či odvrátit relaps a prodloužit OS.
Primárními cílovými ukazateli placebem kontrolované randomizované klinické studie fáze III QUAZAR AML-001 byly OS a RFS. Do studie bylo zařazeno celkem 472 pacientů s AML ve věku ≥ 55 let, kteří dosáhli 1. remise onemocnění při podání intenzivní chemoterapie a zároveň nebyli vhodnými kandidáty pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Randomizace stratifikovaná podle věku, předchozí anamnézy a genotoxicity byla provedená během 4 měsíců od dosažení remise v poměru 1 : 1, a sice k podání 300 mg AZA p.o. (n = 236) 1× denně nebo placeba (n = 227) vždy po dobu 14 dní v každém 28denním cyklu.
Status MRD (≥ 0,1 % leukemických buněk v kostní dřeni) byl hodnocen multiparametrickou průtokovou cytometrií ve vzorcích aspirátu kostní dřeně odebraných na začátku studie, poté 1. den každého 3. cyklu až do 24. cyklu a následně každých 6 cyklů. MRD pozitivita byla před zahájením udržovací léčby pozorovaná u 44 % (n = 103) pacientů v rameni s AZA a 51 % (n = 116) v placebovém rameni.
Výchozí stav hodnot MRD silně koreloval s OS a RFS. Multivariační analýzy prokázaly, že perorálně podávaný AZA signifikantně zlepšoval hodnoty OS (24,7 vs. 14,8 měsíce; p < 0,001) a RFS (10,2 vs. 4,8 měsíce; p < 0,001) oproti placebovému rameni, a to nezávisle na MRD statutu po indukční léčbě.
Léčba AZA také prodloužila dobu trvání MRD negativity o 6 měsíců oproti placebu a vedla k vyšší míře konverze MRD+ pacientů na MRD− během udržovací léčby (37 vs. 19 % v placebovém rameni). V azacitidinovém rameni dosáhlo 24 % pacientů prodloužení doby MRD negativity o > 6 měsíců ve srovnání s placebem (11,0 vs. 5,0 měsíců; p < 0,001) od zahájení udržovací léčby.
Studie QUAZAR AML-001 je největší randomizovanou klinickou studií s azacitidinem zahrnující prospektivní centralizované hodnocení statutu MRD u starších pacientů s AML v 1. remisi. Přítomnost měřitelného reziduálního onemocnění byla silným prognostickým ukazatelem OS a RFS, nicméně AZA přinášel pacientům benefit bez ohledu na výchozí status MRD. Výsledky této studie byly rozhodující při registraci azacitidinu v EU, Kanadě i USA.
(lexi)
Zdroje:
1. Roboz G., Ravandi F., Wei A. et al. Oral azacitidine prolongs survival of patients with AML in remission independently of measurable residual disease status. Blood 2022 Apr 7; 139 (14): 2145−2155, doi: 10.1182/blood.2021013404.
2. Čerňan M., Szotkowski T. Současné trendy v léčbě akutní myeloidní leukemie – od indukční chemoterapie „7+3“ po cílenou léčbu. Klinická farmakologie a farmacie 2021; 35 (3): 61–69.
Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.
2011-CZ-2300020
