Pokroky v cílené léčbě psoriázy

Od keratinocytů k lymfocytům a zpět

V 60. letech 20. století se věřilo, že lupénka je primární onemocnění epidermis způsobené hyperproliferací keratinocytů. Teprve v 80. letech začalo být zjevné, že v patogenezi psoriázy hraje roli imunitní systém. Jelikož byla v kožních ložiscích lupénky nalezena vyšší hladina T_H1 cytokinů (např. IFN-γ, TNF-α a IL-12), zaměřilo se léčebné úsilí směrem k blokádě T_H1 odpovědi.

Monoklonální protilátka proti podjednotce p40 IL-12 ustekinumab vykázala v klinických studiích dosud nepozorovanou výbornou účinnost. Později se zjistilo, že podjednotka p40 je zároveň společná i pro cytokin IL-23. Ukázalo se, že tato „nechtěná“ blokáda IL-23 je ve skutečnosti pro léčbu psoriázy daleko relevantnější.

Po roce 2000 bylo objeveno, že IL-23 indukuje tvorbu IL-17 aktivovanými T lymfocyty, které byly poté označeny jako T_H17 buňky. Tato populace lymfocytů podporuje obranné mechanismy sliznic. Vystavení T_H17 buněk působení IL-23 vede k jejich přeměně na autoimunitní prozánětlivé buňky. Lymfocyty T_H17 se staly předmětem intenzivního výzkumu a jimi produkovaný cytokin IL-17A byl identifikován jako klíčový patogenní faktor pro vznik psoriázy.

Rodina IL-17

Objev role IL-17A však s sebou nese další nezodpovězené otázky. Cytokin IL-17A má 5 odlišných homologů (IL-17B, C, D, E a F), které mají v cílových buňkách podobný účinek, ale zároveň spouštějí různé –⁠ a někdy protikladné –⁠ funkce v závislosti na cílové tkáni. To je dále komplikováno faktem, že vykazují velkou synergii s ostatními prozánětlivými stimuly a jejich účinku může značně napomáhat prostředí zánětlivé léze, ve kterém je přítomná řada dalších prozánětlivých cytokinů.

Dosavadní pokroky

Monoklonální protilátky, jež neutralizují IL-17A (secukinumab a ixekizumab) nebo jeho receptorovou podjednotku IL-17RA (brodalumab), jsou v léčbě psoriázy velmi účinné. Kromě těchto již registrovaných léčiv je také v různých fázích vývoje řada molekul, které cílí na několik členů rodiny IL-17 zároveň nebo na signální dráhu tohoto cytokinu, ať už upstream (např. na IL-23), nebo downstream od IL-17A.

Možnost simultánně blokovat několik homologů IL-17 se ukazuje jako slibná. Bimekizumab, který specificky inhibuje jak IL-17A, tak IL-17F, vykazuje účinnost léčby kožních příznaků srovnatelnou s blokádou IL-17A. Zdá se však, že na úrovni kloubního postižení je efektivita terapie tímto léčivem vyšší. Pro potvrzení je třeba provést studie s větším počtem pacientů, ale toto pozorování je konzistentní s faktem, že IL-17F hraje u myší patogenní roli při zánětu kloubů.

Klinický význam inhibice receptorové podjednotky IL-17A

Blokáda IL-17RA také vede k inhibici několika členů rodiny IL-17 najednou, jmenovitě jde o IL-17A, F, C a E. Ačkoliv zatím nebyly provedeny přímé srovnávací studie, nepřímé důkazy naznačují, že inhibice IL-17RA může být superiorní oproti prosté blokádě IL-17A, alespoň co se týče pravděpodobnosti dosažení 90% nebo 100% zlepšení skóre Psoriasis Area and Severity Index (PASI 90, PASI 100).

Cytokiny IL-17A, F, C a E, jejichž signalizace je zprostředkovaná IL-17RA, mají v kožní tkáni podobné prozánětlivé funkce. Myší modely však ukazují, že mají taktéž nenahraditelné protektivní funkce v jiných tkáních. IL-17E např. plní ochrannou funkci při zánětech CNS a účastní se protekce před střevními parazity, IL-17F a C jsou důležité pro antibakteriální imunitu epitelů.

Otázkou zůstává, zda tyto tkáňově specifické funkce existují i u člověka a jestli neutralizace několika různých cytokinů z rodiny IL-17 nepovede k nezamýšleným vedlejším účinkům mimo kůži.

Závěr

Důkladné pochopení vzájemných vztahů a tkáňově specifických rolí členů rodiny IL-17 v lidském organismu je zcela klíčové pro racionálnější design cílených léčiv. V současné době se zkoumají možnosti simultánní blokády více než jednoho homologu IL-17.

(este)

Zdroj: Brembilla N. C., Senra L., Boehncke W.-H. The IL-17 family of cytokines in psoriasis: IL-17A and beyond. Front Immunol 2018; 9 : 1682, doi: 10.3389/fimmu.2018.01682.