Kombinace, na kterou nezapomínejme − verapamil s ACEi má stále co nabídnout

Jak se liší terapeutické cíle u mladších hypertoniků a u pacientů starších, křehkých nebo s autonomní dysfunkcí, u nichž hraje roli i riziko pádů a ortostatické hypotenze?

Podle českých doporučených postupů je společným cílem v léčbě arteriální hypertenze (AH) krevní tlak (TK) pod 140/90 mmHg, přičemž optimální cíl se pohybuje kolem 130/80 mmHg. To platí především u mladších hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem, tedy například u nemocných s diabetem mellitem, koronárním syndromem nebo chronickým onemocněním ledvin. U pacientů po prodělané cévní mozkové příhodě (CMP) lze snižovat TK ještě níže, avšak ne pod 120/70 mmHg. Krevní tlak nižší než 120/70 mmHg je rizikový pro nemocné s pokročilou koronární sklerózou, u kterých může vést ke koronární příhodě.

U seniorů a křehkých pacientů, kterých s přibývajícím věkem přibývá, je třeba volit individuální přístup. Antihypertenzní léčba by neměla vyvolat symptomatickou hypotenzi, tedy závratě či synkopy, ani ortostatickou hypotenzi u pacientů s autonomní dysfunkcí (často u diabetiků). U těchto nemocných je možné tolerovat i vyšší cílový systolický TK (sTK: 140–150 mmHg). Přístup je vysoce individuální. Diastolický TK (dTK) s věkem klesá, a proto nepředstavuje problém u seniorů s AH, kteří trpí většinou izolovanou systolickou hypertenzí.

Periferní otoky jsou častým důvodem horší adherence u dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů (BKK). Může být u vybraných pacientů vhodnou alternativou přechod na nedihydropyridinový BKK, jako je verapamil?

Určitě ano. Blokátory dihydropyridinového typu dilatují aferentní arteriolu, a tím zvyšují tlak v mikrocirkulaci, který vede u citlivých jedinců v periferii k otokům (v ledvinách k hyperfiltraci). Verapamil dilatuje arteriolu i venulu, a tak nevede k otokům a v kombinaci s inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) zvýrazňuje jeho nefroprotektivní účinek.

V poslední době se však na verapamil zapomíná, přestože k němu existují bohatá data z klinických studií léčby AH i arytmií. Především kombinace trandolaprilu s verapamilem v terapii AH má robustní data o kardio-, vazo- a nefroprotektivitě i o pozitivních metabolických účincích. Verapamil má vazodilatační účinek (snižuje TK), avšak srdeční sval ovlivňuje více než dihydropyridiny: snižuje tepovou frekvenci, zvyšuje koronární perfuzi a zpomaluje vedení v sinoatriálním i atrioventrikulárním uzlu, čehož se využívá také v léčbě arytmií a anginy pectoris. V indikaci arteriální hypertenze se používá forma s prodlouženým uvolňováním (SR − slow release).

Preskripce verapamilu vyžaduje individuální přístup. Na co v praxi nejčastěji narážíte při jeho podávání u polymorbidních nemocných nebo u pacientů s větším rizikem lékových interakcí?

Polymorbidní jedinec představuje při rozhodování o léčbě problém vždy, protože užívá mnoho léků a s jejich počtem stoupá riziko interakcí a nežádoucích účinků. K nejčastějším nežádoucím účinkům verapamilu patří zácpa, pro kterou jej u starších osob s chronickou obstipací nelze použít.

Při volbě verapamilu by pacient neměl mít srdeční selhání (HF) s ejekční frakcí levé komory (EF LK) sníženou pod 35 % a dále bradykardii nebo AV blokádu 2. či 3. stupně. Neměl by užívat betablokátory (BB) ani digoxin (ten se dnes indikuje méně často). Verapamil je inhibitor CYP3A4 a glykoproteinu P, tudíž zvyšuje hladiny statinů (především simvastatinu, který se však již používá méně) a také cyklosporinu a takrolimu. Není vhodná kombinace verapamilu s dabigatranem ani amiodaronem (synergický útlum vedení vzruchu v AV uzlu). Hladinu verapamilu může zvýšit terapie klarithromycinem či ketokonazolem. U takto léčených pacientů je třeba sledovat buď hladinu verapamilu v krvi, nebo častěji kontrolovat TK, puls a EKG.

U pacientů s metabolickým syndromem a diabetem mellitem 2. typu (DM2) je důležitá metabolická neutralita léčby. Jaké máme dostupné důkazy o vlivu kombinace trandolapril/verapamil na metabolické parametry ve srovnání s jinými antihypertenzními režimy?

Kombinace trandolaprilu s verapamilem má nejen neutrální metabolické účinky, ale dokonce protektivní metabolický vliv, především z hlediska metabolismu glukózy. Zajímavou studií byla STAR (The Study of Trandolapril/Verapamil and Insulin Resistance), provedená u pacientů s metabolickým syndromem, TK ≥ 130/85 mmHg a porušenou glukózovou tolerancí (podle orálního glukózového tolerančního testu /OGTT/ s použitím 75 g glukózy), ve které se porovnával vliv jednoroční kombinované léčby trandolaprilem a verapamilem (n = 119) oproti losartanu s hydrochlorothiazidem (n = 121) na hladinu glykémie ve 2. hodině OGTT.

Na konci studie STAR bylo dosaženo stejného poklesu TK v obou větvích. U nemocných léčených trandolaprilem v kombinaci s verapamilem však došlo k významné redukci hladin glykémie ve 2. hodině OGTT, zatímco ve větvi léčené losartanem a hydrochlorothiazidem nastal vzestup hladiny glykémie, glykovaného hemoglobinu i inzulinu (respektive došlo ke zhoršení inzulinové rezistence vlivem thiazidového diuretika). Studie STAR tak jednoznačně prokázala, že kombinační léčba trandolaprilem a verapamilem byla vhodná u pacientů s metabolickým syndromem, u kterých snížila relativní riziko rozvoje diabetu o 17 %. Podobný efekt byl pozorován i ve studii INVEST.

Jaký význam má u polymorbidních pacientů volba fixní kombinace s 24hodinovým účinkem pro zajištění stabilní kontroly TK bez výrazných výkyvů během dne?

V několika klinických výzkumech byl sledován efekt kombinace trandolaprilu a verapamilu na 24hodinový TK. Například ve studii VeraTran byl prokázán 24hodinový pokles TK a výborný efekt z hlediska potlačení patologicky vysokého ranního vzestupu TK. Tato fixní kombinace je proto vhodná u polymorbidních pacientů, kteří užívají více léků a mají velkou variabilitu TK během dne.

Kombinace je také bezpečná a účinná u nemocných starších 65 let (German VeraTran Hypertension Study). Kromě stabilního efektu na TK má tato kombinace pozitivní vliv na zlepšení arteriálních funkcí, jako je tuhost velkých tepen, a na redukci hypertrofie levé komory srdeční, což je rizikový faktor pro rozvoj srdečního selhání, ICHS a vzniku arytmií. Pozitivně ovlivňuje mikrocirkulaci (studie BENEDICT u diabetiků); v ledvinách snižuje hyperfiltraci, redukuje albuminurii a oddaluje rozvoj renálních komplikací hypertenze a diabetu. Trandolapril toho dosahuje dilatací eferentní arterioly glomerulu a verapamil dilatuje vas efferens i afferens, takže hyperfiltraci v glomerulu nezhoršuje.

Mnoho pacientů s hypertenzí současně trpí ischemickou chorobou srdeční. Pro jaký typ nemocných může být v tomto kontextu vhodnou volbou kombinace ACEi a verapamilu, a to jak z hlediska kontroly tlaku i tepové frekvence, tak také antiischemického účinku?

Kardioprotektivitu kombinované léčby verapamilem a trandolaprilem potvrzuje studie INVEST (INternational VErapamil SR/Trandolapril Study), ve které byla hodnocena AH terapie u pacientů ve věku ≥ 50 let (n = 22 576; 52 % žen) s prokázanou ICHS. Více než třetinu souboru tvořili jedinci v 7. dekádě věku, a 10 % účastníků bylo dokonce starších 80 let. Třetina nemocných již měla diagnostikovaný diabetes mellitus.

Porovnávány byly dvě léčebné strategie – jedna založená na verapamilu (většinou v kombinaci s trandolaprilem) a druhá na atenololu (většinou v kombinaci s thiazidovým diuretikem). Obě modality měly stejný vliv na snížení TK i na výskyt primárních cílů (nefatální infarkt myokardu /IM/, nefatální CMP, KV úmrtnost).

Ze studie tedy vyplývá, že nejen selektivní betablokátor, ale i verapamil je možné použít jako lék 1. volby v léčbě nemocného s hypertenzí a ICHS bez srdečního selhání. Terapeutická strategie založená na verapamilu (s trandolaprilem) významně snížila riziko rozvoje diabetu u nemocných s hypertenzí a ICHS oproti strategii založené na atenololu (s thiazidovým diuretikem); pokles relativního rizika činil 15 %. Betablokátory s thiazidovým diuretikem naopak zhoršují citlivost k vlastnímu inzulinu a vedou k vyššímu výskytu DM2.

Trandolapril patří mezi inhibitory ACE s robustními daty z hlediska redukce mortality a KV příhod. V čem se liší od ostatních ACEi a u kterých pacientů může přinést největší benefit?

Trandolapril, stejně jako perindopril a ramipril, se řadí mezi ACEi s dlouhodobým účinkem a jejich vliv na TK, prevenci KV příhod a kardiální i celkovou úmrtnost je podle klinických studií srovnatelný. Nemáme prospektivní studii, ve které by bylo provedeno přímé srovnání těchto léků.

Na závěr tedy prosím shrňme, kdy a pro koho může být kombinace ACEi s verapamilem výhodnější než často používané režimy s dihydropyridinovými BKK?

Fixní kombinace představují zásadní krok ke zlepšení kontroly AH v populaci. Jejich využití vede k vyšší adherenci, rychlejšímu dosažení cílových hodnot TK a nižšímu riziku terapeutické inerce. Přesto jsou v klinické praxi stále málo využívány. Fixní kombinace trandolaprilu s verapamilem se v poslední době opomíjí, což je velká škoda vzhledem k robustním kardio-, vazo- i nefroprotektivním účinkům prokázaným v klinických studiích.

Tato kombinace je vhodná v léčbě AH jako 1. volba, pokud má pacient vyšší tepovou frekvenci (> 80 tepů/min), tedy zvýšenou aktivitu sympatiku spojenou s větší variabilitou TK. To jsou většinou obézní jedinci, kteří trpí poruchou metabolismu glukózy − mají tedy metabolický syndrom nebo DM2.

Uvedená kombinace je vhodná také u hypertoniků s ICHS, neboť má stejný kardioprotektivní účinek jako kombinace ACEi s betablokátorem. Další indikací je AH s anginou pectoris nebo AH s nediabetickou nefropatií.

MUDr. Andrea Skálová
redakce MeDitorial