První virtuální seminář uvedl profesor Černý přáním, aby si každý odnesl poznatky, které posunou jeho klinické myšlení. Sám se ujal tématu: Na čem má být založeno dávkování fibrinogenu u život ohrožujícího krvácení (ŽOK). Následně docent MUDr. Jan Bláha, Ph.D., MHA, KARIM VFN, Praha, vysvětlil, v čem se liší terapie ŽOK koncentráty koagulačních faktorů oproti podání plazmy, a na závěr MUDr. Kateřina Vaníčková (KARIM LF MU a FN Brno) rozebrala klinický přínos viskoelastických metod v léčbě ŽOK.
Co se za poslední dva roky událo? Objevilo se v tématu ŽOK v letech 2019–2021 něco nového, co by mělo zásadním způsobem ovlivňovat naši dosavadní praxi? Tyto otázky si v úvodu své prezentace položil profesor Černý, který předeslal avíza na hlavní body semináře.
Hlavní zásady terapie ŽOK byly formulovány v Evropském doporučeném postupu managementu závažného krvácení a posttraumatické koagulopatie (páté vydání). V roce 2021 začala práce na jeho aktualizaci a existuje reálný předpoklad, že na přelomu let 2021 a 2022 budou vydána nová doporučení, která shrnou všechna nová poznání od vydání posledního doporučeného postupu.
Stále platí cílové hodnoty v léčbě ŽOK:
Nemění se ani názor na antifibrinolytika (kyselinu tranexamovou) u posttraumatického ŽOK. Mírně se mění názor na preoperativní aplikaci antifibrinolytik. Zdá se, že u výkonů, u nichž se předpokládá velká krevní ztráta, nevede podání antifibrinolytik ke snížení spotřeby krevních derivátů. Profesor Černý upozornil, že publikované výsledky jsou velmi variabilní a liší se i v závislosti na sledované populaci. Časopis Surgical Oncology uveřejnil v červnu 2020 práci (Wright GP, et al.) prokazující, že u onkologických pacientů nevede podání kyseliny tranexamové k redukci počtu transfuzí ani k redukci krevní ztráty (v randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii).
V současnosti podle recentně uveřejněných prací (Černý V, et al. Eur J Trauma Emerg Surg, November 2020) existuje vysoká mezinárodní variabilita klinické praxe ve všech aspektech léčby ŽOK, a to i přes existenci stávajících doporučených postupů. Podle recentně uveřejněné práce (Bláha J, Černý V. Our decision are only as good as the information we have. Minerva Anestesiologica 2021;87 : 275–257) může k rozdílným klinickým výsledkům vést i rozdílnost zdravotních záznamů.
V posledních letech dochází k vývoji názorů na roli turniketu u končetinových poranění či přínosu okluze aorty (REBOA).
Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine uveřejnil původní práci Karla Christiana Thiese (2020) o klinických výsledcích podání krevní transfuze v přednemocniční péči z evropského nadhledu (dotazníkového šetření se zúčastnilo 14 zemí). Spoluautorem je český odborník Anatolij Truhlář (KARIM Hradec Králové, předseda České resuscitační rady). Napříč Evropou existují výrazné rozdíly v indikacích pro podání přednemocniční transfuze. K častým indikacím patří závažné trauma, šok, prolongovaný převoz nestabilního pacienta, úvaha lékaře záchranné služby, traumatická srdeční zástava. V některých zemích transfuzi podávají i nelékaři (například policie, hasiči).
Závěrem autoři konstatují, že neexistuje absolutní shoda ohledně výhod přednemocničního podání transfuzních přípravků. Většina poskytovatelů se domnívá, že je prospěšné, avšak důkazy typu EBM (evidence-based medicine, medicína založená na důkazech) chybějí. Proto autoři navrhují zahrnout přednemocniční podání transfuze do traumatických registrů.
Základní teze k rozhodování o jakémkoli terapeutickém postupu, tedy nejen k podání fibrinogenu a jeho dávkování, zahrnují:
Pro aplikaci fibrinogenu je nutné znát jeho význam a dynamiku při ŽOK, kdy je tvorba pevného koagula rozhodující pro prognózu pacienta. Koncentrace fibrinogenu u ŽOK klesá do kritických hodnot jako první ze všech koagulačních faktorů a deficit fibrinogenu je klíčový z pohledu efektivity koagulačního systému jako celku. Časný pokles koncentrace fibrinogenu u pacientů se ŽOK dokládá řada prací uveřejněných v 21. století.
„Ať už si definujeme pacienta s těžkým ŽOK podle jakýchkoli hodnot, jakmile vznikne podezření, že pacient má těžký ŽOK, musíme předpokládat deficit fibrinogenu,“ zdůraznil profesor Černý. U těžkého ŽOK bude koncentrace fibrinogenu vždy v pásmu, kdy je nutná substituce, a to bez ohledu na to, jak výrazně osciluje kolem hodnoty 2,0 g/l.
Z výsledků v současnosti uveřejněných klinických studií vyplývá zcela jasná asociace mezi koncentrací fibrinogenu a rozvojem/tíží multiorgánového selhání. Zatím není jasné, zda jde o koincidenci, nebo kauzalitu. Nově je diskutováno o vztahu koncentrace fibrinogenu (jeho deficitu) a poškození endoteliálního glykokalyx.
Podle současných doporučených postupů, které vycházejí z EBM, je indikací pro substituci fibrinogenu koncentrace nižší než 1,5 g/l nebo přítomnost viskoelastického důkazu jeho funkčního deficitu bez ohledu na jeho plazmatickou koncentraci. Úvodní dávka fibrinogenu činí 3–4 g. Podle osobní klinické zkušenosti profesora Černého je vhodné podat fibrinogen pacientovi s fenotypem „těžký ŽOK“ při hodnotě plazmatické koncentrace 2,0 g/l v úvodní dávce 4–6 g.
Trombofilní stav u COVID-19 je častý a u mnoha pacientů byly diagnostikovány mikrotrombózy. Podle práce, která je nyní v tisku (Iba T, et al. JTH, 2021), jsou spontánní krvácivé komplikace u COVID-19 vzácné. Trombocytopenie s hodnotou nižší než 150 tisíc destiček v mm3 je doložena u 36 % případů a u 57 % těžkých případů. Trombocytopenie je nepříznivým prognostickým faktorem.
Svou prezentaci profesor Černý uzavřel slovy: „Dobrý doktor musí vždy vědět, proč postupuje tak, jak postupuje.“
Docent Jan Bláha ve své prezentaci vysvětlil, proč je léčba ŽOK koagulačními koncentráty výhodnější než podání čerstvě zmražené plazmy (FFP). Z literární rešerše vyplývá, jak již zmínil prof. Černý, že se oproti evropským doporučeným postupům vydaným v roce 2019 téměř nic nezměnilo. Jedinou změnou je zařazení podání fibrinogenu na úroveň podání FFP (oboje nyní podle EBM síla 1C). Tato zjištění jsou však už zakotvena v česko-slovenském doporučeném postupu/konsenzu Diagnostika a léčba ŽOK u dospělých pacientů v intenzivní a perioperační péči a Diagnostika a léčba peripartálního ŽOK, kde v novějším doporučení pro peripartální ŽOK je kladen větší důraz na podání fibrinogenu vs. podání FFP.
Tento fakt docent Bláha doložil kazuistikou peripartálního ŽOK u rodičky, jíž byly pro hypotenzi (95/48 mm Hg) podávány vazopresory a byla zahájena základní objemová léčba. Na ultrazvuku nebyly přítomny známky krvácení. Přes objemovou terapii (želatina a krystaloidy) se nedařilo rodičku stabilizovat, a proto bylo zahájeno kontinuální podávání noradrenalinu. Koncentrace hemoglobinu činila 117 g/l, ale v kapilární krvi byl změřen laktát 5,6 mmol/l. To vzbudilo při chybějících známkách krvácení podezření na kardiomyopatii. Na operačním sále byl zaveden centrální žilní katétr a výsledek odběru ukázal hodnotu hemoglobinu 74 g/l. Pro další pokles hodnoty hemoglobinu (na 63 g/l za dalších 15 minut) byla provedena revizní laparotomie. Tak bylo odhaleno krvácení ze zadní děložní stěny (po předchozí endometrióze) o objemu 3 000 ml. Pacientka dostává kyselinu tranexamovou a 8 g fibrinogenu. Pokračuje se v podávání noradrenalinu, pacientka dostává prostaglandin, bikarbonát a 4 jednotky erymasy a následně podle laboratorních výsledků také kalcium. Na konci výkonu byly aplikovány dvě jednotky FFP. V závěru léčby byla provedena tromboelastografie (TEG), jejíž křivky svědčí pro zvládnuté peripartální ŽOK díky substituci fibrinogenu.
Pro ty, kteří stále pochybují o významu fibrinogenu, uvedl docent Bláha základní patofyziologické údaje. Významný pokrok v poznání rozvoje a léčby ŽOK přinesla vojenská medicína, konkrétně zkušenosti z války v Perském zálivu. V Americe se dává přednost podání FFP : RBC (red blood cells, červené krvinky) 1 : 1, respektive doplněnému o podání trombocytů, což napodobuje podání plné krve, které však představuje přístup vhodný pro válečné pole, v civilní medicíně se plná krev podává jen ve speciálních indikacích.
Jsou práce, které dokazují, že klinické výsledky záleží na timingu podání určitých poměrů FFP a RBC. Pokud by byly podávány v poměru 1 : 1 již od úplného začátku, byla by mortalita ještě nižší. Ve skutečnosti je ale nejdříve podávána pouze červená krevní řada, protože příprava plazmy (rozmrazení) nějaký čas trvá. V tom spočívá základní výhoda koagulačních faktorů, především fibrinogenu – jejich okamžitá dostupnost pro rychlé podání.
Základním a klíčovým (pato)fyziologickým dějem, který chceme v léčbě ŽOK ovlivnit, je přeměna fibrinogenu na fibrin monomer (působením trombinu), který polymerizuje za tvorby fibrinové sítě a následně vede k tvorbě krevního koagula. Ke koagulopatii přispívá šok – hypoperfuze, lokální acidóza a hypotermie, jež vedou k fibrinolýze. Z toho vyplývá logika podání antifibrinolytika – kyseliny tranexamové. Na rozvoji koagulopatie se podílejí další faktory, jako je například diluce krve či konzumpce fibrinogenu.
„Máme-li k dispozici fibrinogenový koncentrát, pak jej při ŽOK použijeme,“ řekl docent Bláha. „Pokud máme podezření, že chybí aktivátor přeměny fibrinogenu na fibrin, pak lze podat protrombinový komplex. Není-li koagulum dostatečně pevné, pak použijeme faktor XIII,“ dodal.
„Obvyklý postup s podáním plazmy spočívá v tom, že zahájíme tekutinovou resuscitaci a objednáme krevní deriváty,“ popsal docent Bláha. Tím pro tuto chvíli intervence stojí do doby, než budou dostupné krevní deriváty. Nemá smysl čekat na výsledky laboratorního vyšetření, protože to přichází (z podstaty vyšetření) s časovým odstupem.
Od rozhodnutí podat FFP trvá 35 minut a více do chvíle, než je přinesena a rozmražena a je možno ji aplikovat. Od rozhodnutí podat fibrinogenový koncentrát uběhne do jeho aplikace pouze osm minut. Toto je podle docenta Bláhy základní a zásadní výhodou léčby ŽOK koagulačními faktory. Čas, který se v léčbě ŽOK ztratí, se již nikdy nevrátí. Čas představuje nejdůležitější faktor v léčbě ŽOK. Moderní postupy se snaží poskytnout první léčbu koagulopatie při ŽOK již v přednemocniční péči. „I z porodnictví víme, že čas je důležitějším faktorem než poměr podané plazmy a erytrocytů. Navíc podání krevních derivátů má mnoho nežádoucích účinků, zejména ve smyslu imunomodulace – aloimunizace i imunosuprese,“ upozornil docent Bláha. Ve všech studiích je prokázáno, že při podání koagulačních faktorů klesá množství podaných transfuzních přípravků.
Podáním FFP nelze dostatečně rychle zvýšit koncentraci koagulačních faktorů. Podáváním plazmy dochází k hemodiluci nejen z hlediska hematokritu, ale i fibrinogenu. Aplikace fibrinogenu sice nezvýší koncentraci ostatních koagulačních faktorů, ale fibrinogen je prvním z koagulačních faktorů, jehož koncentrace u ŽOK dosáhne kriticky nízkých hodnot.
Při rozvaze, jak provádět koagulační podporu, je nutné zohlednit specifika různých populací (těhotné ženy, rodičky, děti apod.).
Dokonce ani rekonstituovaná plná krev nezvýší koncentraci fibrinogenu na požadovanou hodnotu. U FFP je další negativní hledisko: složení plazmy je individuální a obsah koagulačních faktorů se v plazmě od jednotlivých dárců i několikanásobně liší.
Podle práce Zoe K. McQuilten Fibrinogen je nezávislý prediktor mortality u pacientů po závažném traumatu: Pětiletá národní kohortní studie (Injury, Int J Care Injured, 2017) je nemocniční mortalita při ŽOK tím vyšší, čím nižší je koncentrace fibrinogenu. Jinými slovy, prognóza pacienta záleží na každém 0,5 g/l fibrinogenu (tab. 1).
Tab. 1 Závislost nemocniční mortality na koncentraci fibrinogenu (upraveno podle McQuilten ZK)
|
Koncentrace fibrinogenu (g/l) |
Pod < 1,0 |
1–1,5 |
1,6–2,0 |
2,1–4,0 |
Nad > 4,0 |
p |
|
Nemocniční mortalita |
47,4 % |
25,1 % |
12,5 % |
6,2 % |
7,2 % |
< 0,01 |
Recentně uveřejněná práce (Ziegler B, et al. Eur J Anaesthesiol 2021;38 : 348–357) prokazuje, že koncentrát fibrinogenu podaný časně po vzniku ŽOK/traumatu ještě v přednemocniční péči má dlouhodobý pozitivní vliv na prognózu pacienta.
Pacienti s COVID-19 v těžkém stavu a se syndromem akutní dechové tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS) mají často poruchy koagulace a nízká koncentrace fibrinogenu jejich morbiditu/mortalitu významně ovlivňuje.
„Substituce fibrinogenu je důležitou součástí multimodální terapie ŽOK,“ řekla na úvod doktorka Vaníčková.
Pro adekvátní dávkování fibrinogenu je nutné mít informaci o tíži jeho deficitu. K vyšetření aktuální koncentrace fibrinogenu lze využít standardní laboratorní test – koagulační metodu podle Clausse a její modifikace. Jedná se o screeningový test z plazmy pacienta, který má svá určitá omezení. Jednou z podstatných nevýhod testu je časová prodleva v dostupnosti výsledku laboratorního vyšetření, přičemž právě čas je rozhodujícím faktorem při léčbě pacientů s ŽOK. Výsledky, které přicházejí z laboratoře se zpožděním řádově desítek minut, již neodrážejí aktuální koagulační stav pacienta s ŽOK.
Druhou možností vyšetření aktuální hladiny fibrinogenu jsou viskoelastické testy. Jedná se o POCT´s (point of care testy), jež nám umožňují vyšetření provádět „bed-side“. Jde o globální sreeningové testy z citrátové krve pacienta, které umožňují rychle monitorovat všechny fáze hemostázy:
Fibrinogen pak vyšetřujeme pomocí specifického testu, kdy aktivátorem koagulace je tkáňový faktor a současně je blokována funkce destiček. Tento specifický test nás informuje nejen o aktuální hladině fibrinogenu, ale také o jeho možné dysfunkci.
Navíc některé typy přístrojů nám umožňují korekci vyšetření k aktuální teplotě pacienta.
Relevantní výsledky poskytnou jak tromboelastografické, tak tromboelastometrické metody, kdy první informace o aktuálním koagulačním stavu pacienta máme k dispozici za 5–10 minut od zahájení vyšetření.
Nezpochybnitelnou výhodou viskoelastických metod je tedy získaný čas k zahájení správné a cílené terapie pacientů s ŽOK, včetně adekvátní korekce koagulopatie.
Cílená hemosubstituční terapie jednoznačně vede ke snížené spotřebě transfuzních přípravků se všemi negativními důsledky, a naopak ke zlepšení prognózy pacienta.
U závažných forem ŽOK je pak patologická hodnota A5 testu poměrně přesným prediktorem nutnosti včasné aktivace masivního transfuzního protokolu.
Obecné postupy u ŽOK jsou popsány v doporučeném postupu zmíněném již předřečníky (Diagnostika a léčba ŽOK u dospělých pacientů v intenzivní a perioperační péči, 2019).
Cílená substituce fibrinogenu je nedílnou součástí těchto doporučených postupů léčby ŽOK. Velikost dávky fibrinogenu vychází z aktuální hodnoty A5 nebo MCF (maximum clot firmness, maximální hodnota pevnosti koagula vypovídající o kvalitě koagula další stabilizací pomocí polymerizace fibrinu) testu.
Konkrétní dávku je však nutno upravit pro různé populace pacientů, například u pacientů před transplantací jater (pro hepatopatii), u peripartálního krvácení nebo u pacientů s traumatem indukovanou koagulopatií.
Obecně pro výpočet konkrétní dávky lze vycházet z naměřené hodnoty A5 a ze stanovené cílové koncentrace fibrinogenu (tab. 2 a 3).
Tab. 2 Výpočet dávky fibrinogenu podle cílového zvýšení A5
|
Cílové zvýšení A5 (mm) |
Dávka fibrinogenu (mg/kg hmotnosti) |
Koncentrát fibrinogenu (ml/kg) |
Kryoprecipitát (ml/kg) |
|
2 |
12,5 |
0,6 (1 g/80 kg) |
1 (5 U/80 kg) |
|
4 |
25 |
1,2 (2 g/80 kg) |
2 (10 U/80 kg) |
|
6 |
37,5 |
1,9 (3 g/80 kg) |
3 (15 U/80 kg) |
|
8 |
50 |
2,5 (4 g/80 kg) |
4 (20 U/80 kg) |
|
10 |
62,5 |
3,1 (5 g/80 kg) |
5 (25 U/80 kg) |
|
12 |
75 |
3,8 (6 g/80 kg) |
6 (30 U/80 kg) |
Tab. 3 Dávka fibrinogenového koncentrátu v závislosti na A5 ve FIBTEM u traumatického ŽOK
|
FIBTEM A5 (mm) |
Koncentrát fibrinogenu (g) |
|
0 |
6 |
|
1–4 |
5 |
|
5–6 |
4 |
|
7–8 |
3 |
|
9–10 |
2 |
FIBTEM – absolutní hodnota fibrinogenu
Při peripartálním krvácení při koncentraci fibrinogenu nižší než 2 g/l (nebo ROTEM či FIBTEM A5 menší než 12 mm či TEG FF MA 14 mm) je doporučeno podat 2–4 g koncentrátu fibrinogenu.
Pro hodnoty parametru MCF pak lze použít následující výpočet:
|
Fibrinogen concentrate dose (g) = [target FIBTEM MCF (mm) – actual FIBTEM MCF (mm)] × [body weight (kg)/70] × 0.5 g/mm |
MCF – maximum clot firmness, maximální hodnota pevnosti koagula vypovídající o kvalitě koagula další stabilizací pomocí polymerizace fibrinu
Viskoelastické metody přinášejí i kontrolní data o účinnosti intervence. Podání adekvátní dávky fibrinogenu může demaskovat další poruchy koagulace. Doporučuje se proto zopakovat test za 30 minut od prvního vyšetření.
Své tvrzení doložila doktorka Vaníčková kazuistikou traumatické pacientky, u níž po substituci adekvátní dávkou fibrinogenu bylo nutné ještě doplnit trombocyty. Pak již bylo možné postupovat podle standardního protokolu bez nutnosti podání transfuzí.
Empirické podání fibrinogenu je doporučováno i v rámci zmíněného doporučeného postupu v případech, kdy není možné stanovit/vyšetřit koncentraci/funkčnost fibrinogenu, a to v dávce 3–4 g fibrinogenu. Zkušenosti vedly k vypracování TIC (traumatem indukovaná koagulopatie) skóre, kdy při dosažení více než 7 bodů je indikováno podání 4 g fibrinogenu.
Jedním bodem se hodnotí:
Dvěma body je ohodnocena nestabilita pánve.
Retrospektivně byla hodnocena a ověřena efektivita použití TIC skóre Záchrannou službou Jihomoravského kraje a Kraje Vysočina viskoelastickými metodami z krve odebrané bezprostředně po traumatu před empirickým podáním fibrinogenu v přednemocniční péči a následně kontrolním vyšetřením po přijetí pacienta na jednotku intenzivní péče. Výsledky svědčí ve prospěch podání fibrinogenu co nejdříve po traumatu pacientům se známkami ŽOK (v souladu s literárními údaji).
Závěrem doktorka Vaníčková shrnula, že fibrinogen je kritickým proteinem hemostázy a tvorby krevního koagula a jeho substituce s využitím viskoelastických metod je důležitou součástí multimodální terapie ŽOK.
