Lennoxův-Gastautův syndrom (LGS) je jednou z nejzávažnějších epileptických encefalopatií s počátkem v dětském věku. Je charakterizován výskytem různých typů epileptických záchvatů (tonických, atonických, atypických absencí), EEG nálezem a psychomotorickým opožděním s behaviorálními poruchami.1 Dle International League Against Epilepsy (ILAE) patří mezi syndromy s vývojovou nebo epileptickou encefalopatií nebo s progresivní neurologickou deteriorací se začátkem v dětství.7
LGS postihuje 1–2 % pacientů s epilepsií a 1–10 % dětí s epilepsií. Začátek onemocnění je popsán mezi 10. dnem a 9. rokem života, průměrně kolem 3 let věku. LGS je 6× častější u mužů než u žen.2 Mortalita pacientů s LGS se udává mezi 3 a 7 %. Nezanedbatelnou měrou se na ní podílejí úrazy při atonických či tonických záchvatech.1
Přesná patofyziologie LGS není známa a je heterogenní. Etiologicky rozlišujeme genetický LGS bez prokazatelné strukturální léze, který tvoří asi 22–30 % případů, a získaný LGS, na nějž připadá zbývajících v 70–78 %. Nejčastějšími příčinami symptomatického LGS jsou encefalitida či meningitida, tuberózní skleróza, vrozené vývojové vady, hypoxicko-ischemické léze a traumata.1
Klinicky obraz LGS tvoří triáda zahrnující epileptické záchvaty rezistentní na léčbu, charakteristický obraz na EEG a mentální postižení. Epileptiformní poruchy přispívají k postupnému rozvoji poruch intelektu, psychiatrických komorbidit, jako je deprese a úzkost, a poruch chování.2 V době prvních záchvatů nemusejí být přítomné všechny 3 složky a diagnóza bývá stanovena až po několika letech2 (průměrně kolem 6. roku věku).1
Pro LGS jsou charakteristické tonické záchvaty a jejich přítomnost je podmínkou stanovení diagnózy. Výskyt těchto záchvatů bývá podhodnocen, protože se často vyskytují během REM fáze spánku. Druhým nejčastějším typem záchvatů u LGS jsou atypické absence. U více než poloviny pacientů se vyskytují zvláště rizikové atonické záchvaty s náhlou ztrátou svalového tonu. Asi u 2/3 se vyskytují epizody nekonvulzivního status epilepticus trvajícího hodiny až týdny, obvykle v podobě atypických absencí s různým stupněm poruchy vědomí přerušovaných krátkými tonickými záchvaty. V pozdějších stadiích se mohou objevit i myoklonické, fokální, generalizované tonicko-klonické a unilaterální klonické záchvaty.3
Základní aktivita na EEG není u pacientů s LGS téměř nikdy normální a vykazuje difuzní zvýšení pomalých vln (např. theta a delta) s pomalým nebo chybějícím zadním dominantním rytmem. Charakteristickým obrazem na EEG jsou pomalé (< 2,5 Hz) komplexy hrot/vlna (SW) s abnormálně pomalou základní aktivitou.3
LGS je spojen s těžkým mentálním postižením, které je přítomné u 20–60 % pacientů v době prvních záchvatů a jejich podíl se během 5 let vyšplhá na 75–95 %. Byly však popsány i případy pacientů s normálním intelektem.2
V diagnostice LGS lze zvážit kompletní panel sérologických vyšetření k vyloučení metabolických příčin, magnetickou rezonanci mozku, EEG a genotypizaci. Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit Ohtaharův syndrom a Westův syndrom, což jsou další epileptické encefalopatie, syndrom Dravetové (těžká myoklonická epilepsie), pseudo-LGS (atypická benigní parciální epilepsie), Dooseho syndrom (myoklonicko-atonická epilepsie), elektrický status epilepticus ve spánku (ESES), Landauův-Kleffnerův syndrom (získaná epileptická afázie), juvenilní myoklonickou epilepsii a toxické encefalopatie (metabolická onemocnění, jako je deficience GLUT-1 nebo deficit komplexu pyruvátdehydrohenázy).2
Záchvaty jsou u LGS obvykle rezistentní vůči podávání protizáchvatových léčiv a úplné kontroly záchvatů s obnovou intelektuálních a psychosociálních funkcí často nelze dosáhnout. Hlavním cílem terapie je proto snížení frekvence nejvíce poškozujících a zneschopňujících záchvatů, jako jsou atonické a tonicko-klonické záchvaty.2 Jako protizáchvatové léky 1. linie jsou uváděny valproát, lamotrigin a topiramát,3 randomizované kontrolované studie prokázaly také účinnost klobazamu, felbamátu a rufinamidu.2, 3
Účinnou terapeutickou možností v časných fázích LGS je ketogenní dieta (u strukturálního i idiopatického subtypu), která může vést k > 50% snížení frekvence záchvatů a u 20 % pacientů k jejich úplné kontrole. Je však spojená s nežádoucími účinky, jakými jsou zácpa, zvracení, bolest břicha, hlad, hypercholesterolémie, deficit minerálů nebo negativní dopad na růst.2, 3 Existují i důkazy o přínosu modifikované Atkinsovy diety a diety s nízkým glykemickým indexem.1, 3
Chirurgické možnosti léčby LGS zahrnují kalostomii, stimulaci nervus vagus a fokální kortikální resekci.
Alternativami, které mohou snižovat frekvenci záchvatů, ale jejichž přínos není podložen kvalitními studiemi, jsou podávání kanabidiolu, kortikosteroidů nebo i.v. imunoglobulinů.2
V únoru 2023 byl v EU schválen fenfluramin v perorálním roztoku k léčbě záchvatů u LGS jako přídatná terapie k protizáchvatovým léčivům u pacientů od 2 let věku.4, 6 Tato registrace je podložena výsledky randomizované placebem kontrolované studie fáze III zahrnující 236 pacientů s LGS ve věku 2–35 let, ve které fenfluramin v dávce 0,7 mg/kg/den prokázal významně větší snížení frekvence atonických záchvatů než placebo (−19,9 procentních bodů; 95% interval spolehlivosti [CI] −31,0 až −8,7; p = 0,001). Minimálně 50% snížení frekvence záchvatů dosáhlo 25 % pacientů s fenfluraminem v porovnání s 10 % s placebem.5 Nejčastější nežádoucí příhody zahrnovaly snížení chuti k jídlu, ospalost, únavu a horečku. Nevyskytly se žádné případy chlopenní vady ani plicní arteriální hypertenze.5
Fenfluramin zvyšuje vyplavování serotoninu a svého účinku na snížení frekvence záchvatů může dosahovat agonistickým působením na specifické serotoninové receptory 5-HT1D, 5-HT2A a 5-HT2C a také na receptor sigma-1. Přesný mechanismus účinku tohoto léčiva u LGS stejně jako u syndromu Dravetové není znám.4
Perorální roztok fenfluraminu je dostupný v rámci programu řízeného přístupu, který má za cíl minimalizovat rizika spojená s jeho užíváním a zamezit použití mimo schválenou indikaci, například ke kontrole tělesné hmotnosti u obézních pacientů.6 Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří snížená chuť k jídlu (u 35,6 % pacientů), únava (u 18,4 %), somnolence (u 17,2 %), zvracení (u 13,5 %) a průjem (u 12,6 %).4
Přidání fenfluraminu k protizáchvatovým léčivům v léčbě Lennoxova-Gastautova syndromu je významnou terapeutickou možností u tohoto obtížně léčitelného onemocnění a přispívá k řešení nenaplněných medicínských potřeb u pacientů s LGS a vzácnými formami epilepsie.
(zza)
Zdroje:
1. Ryzí M. Současné možnosti terapie Lennox-Gastautova syndromu. Neurologie pro praxi 2011; 12 (1): 43–47.
2. Jahngir M. U., Ahmad M. Q., Jahangir M. Lennox-Gastaut syndrome: in a nutshell. Cureus 2018; 10 (8): e3134, doi: 10.7759/cureus.3134.
3. Asadi-Pooya A. A. Lennox-Gastaut syndrome: a comprehensive review. Neurol Sci 2018; 39 (3): 403–414, doi: 10.1007/s10072-017-3188-y.
4. SPC Fintepla. Dostupné na: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20230124158297/anx_158297_en.pdf
5. Knupp K., Scheffer I., Ceulemans B. et al. Efficacy and safety of fenfluramine for the treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. A randomized clinical trial. JAMA Neurol 2022; 79 (6): 554–564, doi: 10.1001/jamaneurol.2022.0829.
6. Fintepla (fenfluramine) oral solution approved in the EU for adjunctive treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (LGS). UCB, 2023 Feb 8. Dostupné na: www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/FINTEPLARV-fenfluramine-oral-solution-approved-in-the-EU-for-adjunctive-treatment-of-seizures-associated-with-Lennox-Gastaut-syndrome-LGS
7. Wirrell E. C., Nabbout R., Scheffer I. E. et al. Methodology for classification and definition of epilepsy syndromes with list of syndromes: report of the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia 2022 Jun; 63 (6): 1333−1348, doi: 10.1111/epi.17237.
