Chronická aktivace RAAS zastává důležitou úlohu v patogenezi aterosklerózy, arteriální hypertenze, hypertrofie levé komory, infarktu myokardu a srdečního selhání. Efektivní inhibice systému RAAS může být dosaženo podáváním inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo sartanů.
Obě skupiny léčiv prokázaly významnou účinnost v terapii arteriální hypertenze, při podávání ACEi byla ve studiích pozorována také redukce mortality a kardiovaskulárního rizika u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Nevýhodou podávání ACEi jsou však nežádoucí účinky, například v podobě dráždivého suchého kašle, u nezanedbatelné části pacientů vedoucí k intoleranci léčby.
Obdobný kardioprotektivní účinek byl také potvrzen u léků ze skupiny přímých inhibitorů receptoru pro angiotenzin − sartanů. Ty jsou již zavedenou skupinou léků v terapii hypertenze a srdečního selhání po infarktu myokardu. Telmisartan byl ovšem prvním lékem z této skupiny, u kterého byl zároveň prokázán kardioprotektivní účinek v řadě sledovaných kardiovaskulárních parametrů.
Proteinurie je důležitý kardiovaskulární rizikový faktor. Ve studii HOPE, které se zúčastnilo 9043 pacientů, byla prokázána korelace mezi kardiovaskulárním rizikem a závažností proteinurie. Po úpravě na další rizikové faktory byla v této studii doložena souvislost mezi rizikem závažných kardiovaskulárních příhod a mikroalbuminurií (relativní riziko [RR] 1,83; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,64–2,05).
Inhibitory ACE a sartany vykazují renoprotektivní účinky v podobě redukce mikroalbuminurie a zlepšení renálních funkcí. Ve studii DETAIL byla prokázána noninferiorita telmisartanu vůči enalaprilu v prevenci progrese renální dysfunkce u pacientů s diabetem. Ve studii INNOVATION bylo 527 pacientů s diabetem bez ohledu na přítomnost hypertenze přiřazeno k terapii telmisartanem v denní dávce 80 mg a 40 mg nebo k podávání placeba. Přechod do zjevné diabetické nefropatie během 30měsíční léčby byl významně nižší u pacientů na telmisartanu v porovnání s placebem. Zjištěna byla také závislost na dávce (16,7 a 22,6 vs. 49,9 %; p < 0,0001). Přínos telmisartanu byl pozorován i u pacientů bez arteriální hypertenze, což naznačuje, že tento jeho efekt je nezávislý na hodnotách tlaku krve.
Několik randomizovaných kontrolovaných klinických studií také prokázalo redukci mortality a nutnosti hospitalizace u pacientů se srdečním selháním při léčbě sartany. Jednou z přelomových studií v tomto ohledu je ONTARGET. Zařadila 25 260 pacientů s koronární, periferní nebo cerebrovaskulární aterosklerózou nebo diabetem s poškozením cílových orgánů. Pacienti nesměli mít srdeční selhání. Byli randomizováni k terapii ramiprilem v denní dávce 10 mg, telmisartanem v dávce 80 mg nebo ke kombinaci obou léčiv. Primární složený sledovaný parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin, výskyt akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Doba sledování činila 56 měsíců. Snížení výskytu primárního složeného sledovaného parametru bylo srovnatelné při léčbě telmisartanem a ramiprilem (16,7 vs. 16,5 %; RR 1,01; 95% CI 0,94–1,09). Při podávání telmisartanu byl zaznamenán nižší výskyt kašle (1,1 vs. 4,2 %; p < 0,001) a angioedému (0,1 vs. 0,3 %; p = 0,01). Kombinovaná terapie nevedla ke zlepšení primárního sledovaného parametru a zvýšila výskyt nežádoucích příhod a podíl pacientů s přerušením léčby.
Do studie TRANSCEND bylo zahrnuto 5962 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a intolerancí ACEi. Charakteristika populace byla jinak obdobná jako ve studii ONTARGET, stejný byl i primární složený sledovaný parametr. Pacienti byli randomizováni k terapii telmisartanem v denní dávce 80 mg nebo k podávání placeba. Po 56 měsících nebyl z hlediska primárního sledovaného parametru pozorován významný rozdíl mezi aktivní léčbou a placebem, telmisartan ale významně snížil výskyt sekundárního sledovaného parametru zahrnujícího mortalitu z kardiovaskulárních příčin, výskyt akutního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody (13 vs. 14,8 %; poměr šancí [OR] 0,86; 95% CI 0,74–1,00; p = 0,045).
V následných analýzách studií ONTARGET a TRANSEND byla také pozorována redukce prevalence hypertrofie levé komory při podávání telmisartanu. Například ve studii TRANSCEND mělo hypertrofii levé komory při zařazení 12,7 % pacientů a po 5 letech terapie 9,9 % pacientů na telmisartanu v porovnání s 12,8 % na placebu (OR 0,79; 95% CI 0,68–0,91; p = 0,0017). V porovnání s placebem snížil telmisartan riziko vzniku hypertrofie levé komory o 37 %. Ve studii ONTARGET bylo pozorováno srovnatelné snížení prevalence hypertrofie levé komory mezi telmisartanem a ramiprilem.
V metaanalýze 23 klinických studií byla potvrzena účinnost blokády RAAS při snížení výskytu fibrilace síní o 33 % (p < 0,00001). Přínos byl pozorován v primární prevenci u pacientů se srdečním selháním, hypertenzí a hypertrofií levé komory (nikoliv po infarktu myokardu) a také v sekundární prevenci po přidání inhibitorů RAAS k antiarytmikům. Ve studii ONTARGET byla prevence vzniku fibrilace síní srovnatelná při léčbě telmisartanem a ramiprilem.
V neposlední řadě je zajímavý potenciální účinek telmisartanu na metabolická onemocnění. Ve studii TRANSCEND bylo u pacientů na telmisartanu pozorováno nižší riziko vzniku diabetu v porovnání s placebem (poměr rizik [HR] 0,85; 95% CI 0,71–1,02; p = 0,081). Wang et al. publikovali metaanalýzu 21 klinických studií, z jejíchž výsledků vyplynulo, že podávání telmisartanu vede v porovnání s jinými sartany ke zmírnění inzulinové rezistence a snížení glykémie a hladiny inzulinu nalačno u pacientů s obezitou, diabetem, poruchou glukózové tolerance nebo metabolickým syndromem. Pozitivní efekt telmisartanu na metabolismus je nejspíše dán jeho parciálním agonismem na receptoru PPAR-γ. V četných experimentálních studiích bylo prokázáno, že tento receptor zastává důležitou úlohu v rozvoji dyslipidémie, metabolického syndromu a cévních chorob.
Z výsledků četných studií vyplývá, že telmisartan je nejen účinné a bezpečné antihypertenzivum, ale současně vykazuje komplexní příznivé účinky na kardiovaskulární i metabolický systém.
(holi)
Zdroje:
1. Akhrass P. R., McFarlane S. I. Telmisartan and cardioprotection. Vasc Health Risk Manag 2011; 7 : 677–683. doi: 10.2147/VHRM.S9447.
2. Ayza M. A., Zewdie K. A., Tesfaye B. A. et al. Anti-diabetic effect of telmisartan through its partial PPARγ-agonistic activity. Diabetes Metab Syndr Obes 2020; 13 : 3627–3635. doi: 10.2147/DMSO.S265399.
3. Wang Y., Qiao S., Han D. W. et al. Telmisartan improves insulin resistance: a meta-analysis. Am J Ther 2018; 25 (6): e642–e651. doi: 10.1097/MJT.0000000000000733.
