Současná sekvence léčby metastatického HER2+ karcinomu prsu

Terapeutické možnosti HER2⁺ mBC

I přes pokroky v léčbě časného karcinomu prsu se u 20–30 % nemocných s iniciálně kurativním záměrem léčby rozvinou v průběhu onemocnění vzdálené metastázy. Kromě toho je v 5–10 % případů BC diagnostikován již v metastatickém stadiu. Zhruba u 20 % nádorů prsu je zjištěna nadměrná exprese/amplifikace genu pro receptor HER2. Ta je prognostickým i prediktivním markerem, přičemž zavedení anti-HER2 terapie v posledních 20 letech výrazně zlepšilo výsledky dosahované u této podskupiny, takže jsou dnes srovnatelné, nebo dokonce lepší než u nemocných s HER2-negativními tumory.

Farmakoterapeutické modality zahrnují monoklonální protilátky (trastuzumab, pertuzumab, margetuximab), inhibitory tyrosinkináz (lapatinib, tukatinib, neratinib, pyrotinib) a konjugáty protilátky a léčiva (trastuzumab emtansin, trastuzumab deruxtekan). Margetuximab a pyrotinib zatím v Česku nejsou registrovány. I přes dostupnost léčiv cílených na dráhu HER2 však HER2⁺ metastatický karcinom prsu (mBC) není vyléčitelný, je ovšem léčitelný.

Standard 1. linie léčby

Po publikaci výsledků studie CLEOPATRA se standardem péče v 1. linii léčby HER2⁺ mBC stala kombinace trastuzumabu s pertuzumabem a taxanem. V této studii byla u 808 nemocných s HER2⁺ mBC v 1. linii léčby porovnávána kombinace trastuzumab + docetaxel + pertuzumab s kombinací trastuzumab + docetaxel + placebo. V rameni s pertuzumabem bylo zjištěno významné prodloužení mediánu přežití bez progrese (PFS: 18,7 vs. 12,4 měsíce; poměr rizik [HR] 0,69; p < 0,0001) i mediánu celkového přežití (OS: 57,1 vs. 40,8 měsíce; HR 0,69; p < 0,0001). Nejvýznamnějšími nežádoucími příhodami v rameni s pertuzumabem byly průjem, vyrážka a neutropenie; při jeho přidání do léčebné kombinace ale nedošlo ke zvýšení kardiotoxicity.

Změna standardu 2. linie léčby

Donedávna byl na základě výsledků studie EMILIA standardem 2. linie léčby trastuzumab emtansin. U 991 nemocných s pokročilým HER2⁺ BC po progresi během léčby trastuzumabem + taxanem nebo po ní v této studii vedla terapie tímto konjugátem protilátky s léčivem k významnému prodloužení mediánu PFS i OS v porovnání s tehdejším standardem – kombinací lapatinib + kapecitabin (PFS: 9,6 vs. 6,4 měsíce; HR 0,65; p < 0,001; OS: 30,9 vs. 25,1 měsíce; HR 0,68; p < 0,001). Nežádoucí příhody stupně 3/4 přitom byly významně častější ve skupině s lapatinibem + kapecitabinem. Nejčastějšími nežádoucími příhodami v rameni s trastuzumab emtansinem byly trombocytopenie a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST).

Nicméně po publikaci výsledků studie DESTINY-Breast03 se doporučenou léčbou 2. linie stal trastuzumab deruxtekan. Trastuzumab emtansin se v doporučeních posunul do vyšších linií léčby. Studie DESTINY-Breast03 porovnávala trastuzumab deruxtekan s trastuzumab emtansinem ve 2. linii léčby HER2⁺ mBC po selhání kombinace trastuzumab + taxan (± pertuzumab). S trastuzumab deruxtekanem bylo dosaženo výrazně lepších výsledků – medián PFS dosáhl 28,8 měsíce v porovnání s 6,8 měsíce s trastuzumab emtansinem (HR 0,33; p < 0,0001). Objektivní odpovědi na léčbu bylo dosaženo u 79 % nemocných v porovnání s 35 % v kontrolním rameni. Trastuzumab deruxtekan také oproti trastuzumab emtansinu snížil riziko úmrtí z jakýchkoliv příčin o 36 % (HR 0,64; p = 0,0037) a tento přínos byl pozorován u všech podskupin bez ohledu na přítomnost mozkových či viscerálních metastáz při vstupu do studie, expresi endokrinních receptorů a předchozí terapii pertuzumabem. Poté, co byly zveřejněny výsledky studií DEBRRAH a TUXEDO-1 a analýzy podskupiny ze studie DESTINY-Breast03, lze trastuzumab deruxtekan zvážit také v případě výskytu mozkových metastáz.

Léčba 3. linie

Ve 3. linii léčby HER2⁺ mBC zatím žádný standard léčby nemáme, i když velká část nemocných je ještě dostatečně fit na to, aby pokračovala v léčbě. K dispozici je několik terapeutických možností. Po 2. linii léčby trastuzumab deruxtekanem lze použít tukatinib, trastuzumab emtansin, trastuzumab + chemoterapii, lapatinib, neratinib nebo margetuximab. V případě výskytu mozkových metastáz se jako preferovaná volba jeví tukatinib, i když neexistují důkazy o jeho přínosu po léčbě trastuzumab deruxtekanem.

HER2⁺ nádory s expresí hormonálních receptorů

Současná exprese HER2 receptorů a receptorů pro pohlavní hormony umožňuje podávání kombinace anti-HER2 léčiv a hormonální léčby v 1. linii léčby tohoto typu karcinomu prsu. Dvojí blokáda HER2 v kombinaci s hormonální léčbou je u HER2⁺ ER⁺ nádorů vhodnou možností v případech, kdy není indikovaná chemoterapie, případně jako udržovací léčba po skončení chemoterapie. V pozdějších liniích přichází hormonální léčba v úvahu pouze u nemocných obtížně snášejících chemoterapii. Klinický přínos má totiž především ovlivnění dráhy receptoru HER2.

Závěr

Nové anti-HER2 přípravky a strategie pokračující blokády HER2 po progresi HER2⁺ mBC vedly ke zlepšení výsledků léčby osob s tímto onemocněním včetně prodloužení OS (v některých studiích přesahujícího až 60 měsíců) a zlepšení kvality života za cenu přijatelné toxicity terapie. Některá léčiva vykazují účinnost i v případě výskytu mozkových metastáz. Probíhá řada klinických studií, jež hodnotí další terapeutické možnosti u nemocných s HER2⁺ mBC.

(zza)

Zdroj: Dempsey N., Sandoval A., Mahtani R. Metastatic HER2-positive breast cancer: Is there an optimal sequence of therapy? Curr Treat Options Oncol 2023 Sep; 24 (9): 1120−1137, doi: 10.1007/s11864-023-01108-w.