Levothyroxin (LT4) představuje standardní substituční léčbu hypotyreózy, přičemž tabletová forma je nejčastější. Přestože patří mezi nejčastěji předepisované léky v endokrinologii, v běžné praxi se setkáváme s pacienty, u nichž ani odpovídající dávka nevede k očekávané normalizaci hladiny tyreotropinu (TSH). Vedle nedostatečné adherence nebo chyb při užívání léčby je jednou z nejčastějších příčin porucha absorpce léčiva v gastrointestinálním traktu.
Terapeutický index LT4 je úzký a může snadno dojít k nedostatečné nebo naopak nadměrné léčbě. Tablety levothyroxinu se doporučuje užívat s dostatečným množstvím vody alespoň 30 minut před snídaní nebo prvním jídlem dne. Absorpce levothyroxinu je vícefázový proces. Tableta se musí nejprve správně rozpadnout v kyselém prostředí žaludku, následně se rozpuštěná účinná látka vstřebává především v jejunu a ileu. Jakékoliv onemocnění měnící kyselost žaludku, integritu střevní sliznice nebo rychlost pasáže může biologickou dostupnost léčiva významně snížit. Existuje také několik scénářů, kdy může být absorpce LT4 z tablet narušena, a proto není dosaženo cílové hladiny TSH.
Níže citovaný přehled1 poukazuje na to, že gastrointestinální onemocnění spojená se sníženou absorpcí levothyroxinu nejsou vzácná. Nejvyšší celosvětovou prevalenci vykazuje laktózová malabsorpce, která podle metaanalýz postihuje celosvětově přibližně 68 % populace, přestože se mezi jednotlivými oblastmi výrazně liší.
Druhým nejčastějším faktorem je infekce Helicobacter pylori, s celosvětovou prevalencí okolo 48 %.
Dalšími klinicky významnými příčinami jsou Crohnova nemoc (CD; globální prevalence až 0,7 %), ulcerózní kolitida (UC), celiakie, autoimunitní gastritida (globální prevalence odhadem 0,5–5 %), stav po bariatrické operaci, gastroparéza (odhadem 9/100 000 mužů a 38/100 000 žen), giardióza, jaterní cirhóza. Prevalence giardiózy se pohybuje od 3 do 5 % v severních evropských zemích do 5–20 % v Asii, s vyšší frekvencí u dětí. Prevalence jaterní cirhózy se odhaduje na 0,5 % v Číně, 0,3 % ve Spojených státech amerických a 0,1 % v Evropě.
Jednotlivá onemocnění jsou sice méně častá, jejich souhrnný význam však může být značný, zejména u pacientů s obtížně kompenzovanou hypotyreózou.
Tab. Gastrointestinální poruchy, léčiva a potraviny ovlivňující absorpci levothyroxinu
|
Gastrointestinální onemocnění |
|
|
Interakce s léčivy |
|
|
Interakce s potravinami |
|
Podezření na malabsorpci by mělo vzniknout zejména u nemocných, kteří vyžadují opakované zvyšování dávky LT4 nebo se u nich dlouhodobě vyskytují kolísající hodnoty TSH navzdory deklarovanému správnému užívání léčby. Zvýšenou pozornost zasluhují pacienti s dyspeptickými obtížemi, chronickým průjmem, anémií nejasné etiologie, autoimunitními onemocněními nebo po bariatrických výkonech.
V praxi je vždy nutné nejprve ověřit způsob užívání levothyroxinu. Významný vliv mají současně podávané přípravky obsahující vápník či železo, inhibitory protonové pumpy (PPI), některé pryskyřice nebo vláknina. Absorpci může snížit i užití levothyroxinu společně s jídlem či kávou.
LI je způsobena sníženou aktivitou laktázy po kojeneckém věku v důsledku snížené exprese tohoto enzymu. Laktóza se při nízkých koncentracích laktázy nehydrolyzuje na galaktózu a glukózu, proto prochází tenkým střevem bez vstřebání a nakonec dosáhne tlustého střeva, kde je fermentována bakteriemi.
Patogenní dráha spojující laktózovou intoleranci s malabsorpcí tablet levothyroxinu není zcela jasná. Nestrávené molekuly laktózy zvyšují množství tekutiny v lumen střeva, což má za následek zrychlený střevní tranzitní čas a zkrácenou dobu expozice pro interakci LT4 se střevní sliznicí, přičemž levothyroxin může být zachycen ve střevním obsahu.
Helicobacter pylori je gramnegativní bakterie infikující epiteliální výstelku žaludku a dvanáctníku. Ačkoliv je často asymptomatická, představuje hlavní příčinu chronické gastritidy a peptického vředu a u některých pacientů vede k rozvoji nádorů žaludku. Jako možné mechanismy spojující toto onemocnění s malabsorpcí léků byly diskutovány například snížení kyselosti žaludku, zánětlivá onemocnění a atrofická gastritida.
Stejné mechanismy byly spojovány s autoimunitní gastritidou, jelikož se jedná o běžnou komorbiditu u pacientů s Hashimotovou tyreoiditidou.
Naopak celiakie je systémová imunitně zprostředkovaná porucha vyskytující se u geneticky náchylných jedinců a vyvolaná konzumací lepku v potravě. Klinický obraz se pohybuje od asymptomatických forem přes gastrointestinální symptomatologii až po systémové formy s komplikacemi nebo bez nich. U většiny pacientů je diagnóza založena na biopsii tenkého střeva, která ukazuje atrofii klků, prodloužení krypt a zvýšený počet intraepitelových lymfocytů. Tyto strukturální změny způsobují malabsorpci živin a dalších látek, včetně levothyroxinu.
U pacientů s giardiózou může být narušena architektura klků.
Bariatrická chirurgie je spojená se změnami v anatomii, které vedou k variabilní malabsorpci v závislosti na zákroku.
Gastroparéza se změněnou motilitou a zbytkovou potravou či jaterní cirhóza s poruchami produkce a vylučování žluči se podílejíí na střevní absorpci levothyroxinu, zatímco nadměrný růst bakterií v tenkém střevě a změny v permeabilitě nebo době průchodu mohou vysvětlovat malabsorpci u pacientů s UC.
Mezi nejčastější příčiny malabsorpce patří léčba inhibitory protonové pumpy (PPI), užívání multivitaminů (obsahujících síran železnatý nebo uhličitan vápenatý) a požití s jídlem. O prevalenci užívání je málo údajů (navíc pouze lokálně omezených), vyšší prevalence byla dle očekávání zjištěna u starších osob i u pacientů s komorbiditami.
Multivitaminové či multiminerálové suplementy jsou běžně užívanými preparáty − například ve Spojených státech amerických uvádí jejich konzumaci přibližně 30 % dospělých. Těhotným ženám je doporučována perorální suplementace železem a kyselinou listovou a u populací s nízkým příjmem vápníku se perorálně běžně suplementuje také vápník.
Známou a relevantní překážkou pro optimální léčbu hypotyreózy je potřeba vhodného časového intervalu mezi podáním tablet LT4 a požitím jídla.
Úspěšná substituční léčba hypotyreózy závisí nejen na správně zvolené dávce levothyroxinu, ale také na jeho spolehlivé absorpci. Biologickou dostupnost tabletového levothyroxinu mohou významně snižovat gastrointestinální onemocnění, souběžně užívané léky, potravinové interakce i anatomické či funkční změny trávicího traktu, což následně může vést k přetrvávající elevaci nebo kolísání hodnot TSH.
U pacientů s obtížně kompenzovanou hypotyreózou je proto vhodné aktivně pátrat po příčinách malabsorpce a ověřit správný způsob užívání léčby. Pokud nelze ovlivnitelné faktory odstranit nebo přetrvávají podmínky zhoršující absorpci, může být součástí individualizovaného terapeutického přístupu také volba alternativní lékové formy levothyroxinu, jejíž absorpce je méně závislá na kyselosti žaludku a procesu rozpadu tablety.
(lexi)
Zdroje:
1. Castellana M., Castellana C., Giovanella L., Trimboli P. Prevalence of gastrointestinal disorders having an impact on tablet levothyroxine absorption: should this formulation still be considered as the first-line therapy? Endocrine 2020; 67 (2): 281–290, doi: 10.1007/s12020-019-02185-4.
2. Virili C., Trimboli P., Centanni M. Novel thyroxine formulations: a further step toward precision medicine. Endocrine 2019; 66 (1): 87–94, doi: 10.1007/s12020-019-02049-x.
3. Skelin M., Lucijanic T., Amidzic Klaric D. et al. Factors affecting gastrointestinal absorption of levothyroxine: a review. Clin Ther 2017; 39 (2): 378–403, doi: 10.1016/j.clinthera.2017.01.005.
4. Garber J. R., Cobin R. H., Gharib H. et al.; American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on hypothyroidism in adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012; 18 (6): 988–1028, doi: 10.4158/EP12280.GL.
5. Virili C., Antonelli A., Santaguida M. G. et al. Gastrointestinal malabsorption of thyroxine. Endocr Rev 2019; 40 (1): 118–136, doi: 10.1210/er.2018-00168.
