ENPP1 reguluje mineralizaci, jeho nedostatek brání správnému vývoji kostí a vede k vytváření depozit vápníku v tepnách. Mezi stavy, za nimiž stojí deficit ENPP1, se řadí generalizovaná arteriální kalcifikace u dětí nebo autozomálně recesivní hypofosfatemická křivice 2. typu.
Za postižením sluchu je u těchto stavů nejspíše porucha přenosu zvuku způsobená špatnou mineralizací sluchových kůstek. I to zjišťovali autoři níže přiblížené experimentální studie. Ověřovali, jestli jimi použitá ERT povede ke zlepšení sluchu u myší s deficitem ENPP1, a hledali možnou souvislost tohoto potenciálního efektu s upravenými vlastnostmi kostní tkáně ve sluchových kůstkách.
Testovanou enzymovou substituční terapii, která má ambice na klinické využití, vyvinul v roce 2015 profesor Demetrios Braddock z Yaleovy univerzity. V předchozím výzkumu se jevila slibně při zlepšování abnormalit skeletu při deficitu ENPP1 (což je nyní hodnoceno u lidí), její schopnost odvrátit ztrátu sluchu nicméně nebyla jasná. Výzkumníci ji upravili tak, aby cílila specificky na kosti.
V této studii pak myší modely deficitu ENPP1 dostávaly jednu ze 2 verzí ERT – buď rozpustnou, nebo zmíněnou cílenou na kosti. Aplikace byla zahájena, když bylo dotčeným zvířatům 5 týdnů (což odpovídá adolescenci u člověka, kdy se již u pacientů s deficitem ENPP1 projeví zhoršení sluchu), a byla podávána injekčně 1× týdně. Porovnání probíhalo nejen mezi těmito dvěma skupinami, ale také oproti neléčeným myším s deficitem ENPP1 a myším s normální koncentrací tohoto enzymu. Hodnocení byly podrobeny 17týdenní myši.
Při zvukové stimulaci o frekvencích 8, 16 a 32 kHz se u neléčených myší s deficitem ENPP1 potvrdilo zvýšení prahu slyšení, což svědčí pro generalizované poškození sluchu. U léčených myší se naopak podařilo zhoršení sluchu částečně, nebo dokonce úplně zabránit, což ukázaly téměř normální/normální prahové hodnoty odpovědi mozkového kmene na zvukové podněty. Efekt měly obě verze ERT, zřejmá přitom byla závislost na dávce a silnější působení ERT cílící na kosti.
Výzkumníci u léčených myší pozorovali také zlepšení markerů metabolismu minerálů v krevní plazmě, zlepšení mineralizace kostní hmoty a obnovení vlastností osteocytů v kladívku. Navíc ERT cílící na kosti dokázala korigovat výskyt mineralizovaných osteocytových lakun, které vědci prokázali u myší s deficitem ENPP1 poprvé.
Studie tedy naznačila možnost odvrácení ztráty sluchu při deficitu ENPP1 až do normálního stavu díky lepší mineralizaci sluchových kůstek. Podle profesora Braddocka existuje naděje, že by získané poznatky bylo potenciálně možné využít u pacientů, kteří přišli o sluch z různých příčin v důsledku vyššího věku. I v tomto případě je totiž někdy na vině mineralizace.
(esr)
Zdroje:
1. Ocokoljic A., Srivastava S., von Kroge S. et al. Improvements in hearing loss with bone-targeted enzyme replacement therapy are associated with corrected hypomineralization and osteocyte properties of auditory ossicles in Enpp1-deficient mice. J Bone Miner Res 2025 Aug 24; 40 (9): 1077–1086, doi: 10.1093/jbmr/zjaf082.
2. Backman I. Novel enzyme therapy restores hearing in mice with rare genetic bone disorder. Yale University, 2025 Jul 18. Dostupné na: www.medicalxpress.com/news/2025-07-enzyme-therapy-mice-rare-genetic.html
