Cenobamát − případová studie ze slovenské reálné praxe

Farmakorezistentní epilepsie a možnosti její léčby 

Epilepsie se považuje za farmakorezistentní v případě selhání 2 terapeutických pokusů, tj. pokud přetrvávají záchvaty významně ovlivňující kvalitu života navzdory adekvátní maximálně tolerované dávce zvolené léčby. Další postup je v takových případech nesnadný. Resekční epileptochirurgické výkony jsou účinné a mnohdy vedou k dosažení kompenzace záchvatů, nejsou ovšem indikované ve všech případech, případně je odmítají sami pacienti. 

Nadějnou molekulou pro zvládání epilepsie nedostatečně reagující na dosavadní léčbu je pro svoji dobrou účinnost a výhodný bezpečnostní profil bez závažných nežádoucích účinků cenobamát. Na Slovensku je dostupný v běžné distribuční síti od 1. 8. 2022 a s tím jsou spojené také první klinické zkušenosti s touto látkou.  

Charakteristika cenobamátu 

Cenobamát je dle doporučení v SPC vhodný u dospělých pacientů s fokální epilepsií po selhání alespoň 2 předchozích terapeutických pokusů o kompenzaci epilepsie. Má duální mechanismus působení − účinkuje na presynaptické membráně ovlivněním napěťově řízených Na⁺ kanálů a zároveň působí inhibičně alosterickou modulací funkce receptoru GABA_A na postsynaptické membráně.  

Spektrum nežádoucích účinků (NÚ) cenobamátu zahrnuje nejčastěji somnolenci, závratě, únavu a bolest hlavy, tj. NÚ typické i pro jiné protizáchvatové léky. Z hlediska terapeutických omezení se u pacientů s poruchami jater a renálními poruchami doporučuje úprava dávky na 200, resp. 300 mg/den. Pacienti s hemodialýzou, onemocněním ledvin v konečném stadiu a závažnými poruchami funkce jater nemají cenobamát používat.  

Z hlediska lékových interakcí cenobamát není příliš rizikový. Metabolizuje se glukuronidací, snižuje expozici karbamazepinu, lamotriginu a substrátům cytochromu P450 CYP3A4/5 a CYP2B6 a zvyšuje expozici fenobarbitalu, fenytoinu a substrátům cytochromu P450 CYP2C19. Dávky cenobamátu až do 500 mg/den nezpůsobují prodloužení intervalu QT.  

Poznatky z klinického výzkumu

Studie fáze II C017 publikovaná v roce 2020 hodnotila míru odpovědi na léčbu a změnu frekvence záchvatů po 12týdenní udržovací fázi léčby cenobamátem. Výsledky ukázaly dosažení ≥ 50% míry odpovědi u téměř 2/3 pacientů, kteří užívali dávku 400 mg denně.

Dvojitě zaslepená fáze studie se zaměřila také na medián změny frekvence záchvatů po 18 týdnech užívání cenobamátu v přídatné léčbě v odstupňovaných dávkách (100 mg, 200 mg, 400 mg) ve srovnání s podáváním placeba. Redukce frekvence záchvatů byla ve skupinách pacientů užívajících cenobamát v dávce 200 nebo 400 mg 55% (p < 0,001 vs. placebo). 

Cenobamát má vysokou schopnost ovlivnit sekundárně generalizované fokální záchvaty, tedy přecházející do bilaterálních tonicko-klonických záchvatů, které jsou mimo jiné spojené s vysokým rizikem úrazů a stigmatizací pacientů.  

Případová studie z praxe a její výsledky

Docentka Feketeová dále popsala zkušenosti s prvními 12 pacienty, kteří byli v její ambulanci indikovaní k nasazení cenobamátu. Průměrný věk těchto nemocných činil 40 let, epilepsie s fokálními záchvaty u nich trvala průměrně 26 let. Resekční epileptochirurgický výkon u nich nebyl indikovaný, případně jej pacienti striktně odmítali. Paliativní výkon v podobě implantace vagového stimulátoru byl realizovaný nebo plánovaný u poloviny z nich, přičemž u 1 pacientky byla provedená kalostomie. Pacienti užívali průměrně 3 antiepileptika před nasazením cenobamátu, čtvrtina jich dostávala 2 antiepileptika. Všichni před přidáním cenobamátu užívali přípravky s ovlivněním sodíkové transmise, přičemž 75 % z nich mělo nasazené 2 takové preparáty. Pacienti také dostávali přípravek ovlivňující protein SV2A, receptor AMPA nebo léčiva s více mechanismy účinku, 1 pacientka potom užívala i látku ovlivňující receptor GABA_A.  

Obr.  Skladba konkomitantní medikace pacientů

Léčba cenobamátem byla zahájena v souladu s doporučeným postupem denní dávkou 12,5 mg s postupným navyšováním na cílovou dávku 200 mg denně v 11. týdnu léčby. Této dávky bylo dosaženo v čase přípravy přednášky zatím u 1 pacienta, u ostatních byla titrace pomalejší, protože pozorovali výsledky i při nižších dávkách. Na základě klinické odpovědi bude možné dále navyšovat denní dávku maximálně na 400 mg. Pacienti byli sledováni po dobu 2−3 měsíců.  

První výsledky jsou kvůli délce sledování velmi limitované, ovšem snížení frekvence záchvatů bylo pozorováno již od dávky 50 mg. Došlo k němu u všech pacientů, včetně těch, u nichž bylo redukované další užívané antiepileptikum. 3 pacienti jsou při dávce 100 mg již 2, respektive 3 měsíce bez záchvatů. Nežádoucí účinky byly relativně mírné, u 1 pacienta byl po úvodní dávce pozorovaný rash. Nemocní neměli problémy s pocity ranní únavy ani denní ospalostí, u žádného z nich nebyl pozorovaný syndrom DRESS (léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky) ani suicidální tendence a nepopisovali žádné další závažné NÚ. 

Závěr 

Cenobamát je vysoce účinný protizáchvatový lék s rychlým nástupem efektu, jednoduchým dávkovacím režimem a s tím spojenou vysokou pravděpodobností adherence k léčbě. Vhodná je kombinace s antiepileptiky s odlišnými mechanismy účinku. Cenobamát je pacienty dobře tolerovaný a každý pátý má šanci na bezzáchvatovost. Na základě dosavadních pozorování se také přepokládá významný efekt z hlediska potlačení samotných záchvatů.

(lexi) 

Zdroje:  
1. Feketeová E. Cenobamát − od teórie k praxi. 34. slovensko-český epileptologický sjezd, Bratislava, 16. 11. 2022. Dostupné na: www.kongres.tv/epilepsie2v/existuje-nádej-na-kvalitný-život-s-epilepsiou%3F
2. Krauss G. L., Klein P., Brandt C. et al. Safety and efficacy of adjunctive cenobamate (YKP3089) in patients with uncontrolled focal seizures: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, dose-response trial. Lancet Neurol 2020; 19 (1): 38−48, doi: 10.1016/S1474-4422(19)30399-0. 
3. SPC Ontozry. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ontozry-epar-product-information_cs.pdf