Účinek kalcipotriolu a betamethason-dipropionátu na expresi zánětlivých cytokinů

Úvod

Pro psoriázu je charakteristická porucha diferenciace keratinocytů, hyperproliferace epidermis a její infiltrace dendritickými buňkami a T-lymfocyty. Aktivované dendritické buňky produkují tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a interleukiny (IL) 12 a 23. Tyto cytokiny udržují či stimulují aktivitu buněk T_H1, T_H17 a T_H22, jež potom uvolňují IL-17, IL-22 a interferon gamma (IFN-γ). Právě tyto působky stimulují keratinocyty k hyperproliferaci a k vylučování dalších zánětlivých mediátorů.

Interakce cílových buněk a prozánětlivých působků

Mezi klíčové součásti psoriatického zánětu, které lze v současnosti terapeuticky ovlivnit, patří TNF-α a interleukiny IL-17A a IL-23. Léčba cílená na tyto působky je vyhrazena pro středně závažnou a závažnou psoriázu a má velmi vysokou účinnost. V lokální léčbě psoriázy mírné až střední závažnosti je široce používána fixní kombinace agonisty receptorů pro vitamin D kalcipotriolu a glukokortikoidu betamethason-dipropionátu (Cal/BD). Mechanismy jejich účinku jsou obecně známy:

• Kalcipotriol zvyšuje účinek T-regulačních lymfocytů a snižuje citlivost dendritických buněk a prozánětlivých T-lymfocytů, dále potom indukuje diferenciaci keratinocytů a tlumí jejich proliferaci a stimuluje tvorbu kolagenu v kůži, čímž snižuje atrofogenní potenciál kortikosteroidů.
• Betamethason-dipropionát vykazuje imunosupresivní účinky širokého spektra zásahem do několika prozánětlivých kaskád.

Dosud však nebylo zcela podrobně vysvětleno, jak zasahují do kaskády interakce prozánětlivých mediátorů a cílových buněk v kombinaci. Dánští a japonští vědci proto společně zkoumali a porovnali imunomodulační účinky betamethasonu, kalcipotriolu a jejich kombinace v ex vivo kulturách psoriatické kůže a v in vitro kulturách primárních lidských keratinocytů a specifických populací imunitních buněk, které jsou klíčové v patogenezi onemocnění.

Ve srovnání s kontrolním vehikulem nebo monoterapií jednotlivými látkami se kombinace Cal/BD signifikantně lišila v několika účincích. Kombinace Cal/BD:

• výrazněji inhibovala sekreci IL-17A a TNF-α v psoriatické kůži,
• vykazovala aditivní inhibiční účinky na sekreci IL-23 a TNF-α dendritickými buňkami,
• vykazovala aditivní inhibiční účinky na sekreci IL-17A a TNF-α populací CD4⁺ a CD8⁺ T-lymfocytů,
• snižovala zánětlivou odpověď v keratinocytech stimulovaných T_H17-buňkami.

Kromě toho bylo zjištěno, že kalcipotriol zvyšuje sekreci protizánětlivého IL-10 v psoriatické kůži a v lidských T-lymfocytech, indukuje sekreci IL-4, IL-5 a IL-13 T-buňkami a významně se podílí na modulaci diferenciace dendritických a T-buněk.

Závěr

Ovlivnění imunitní osy IL-23/T_H17 a potlačení účinku TNF-α patří mezi známé a velmi dobře účinné mechanismy terapie psoriázy. Diskutovány však dosud byly především v souvislosti se systémovou terapií, která je nákladná a vyhrazená pro specifickou skupinu pacientů. Studie, kterou publikovali Lovato et al., nově ukázala, že také lokální léčba kalcipotriolem a betamethason-dipropionátem významně zasahuje do obou zmíněných úrovní patogenetické dráhy psoriázy a ovlivňuje produkci klíčových cytokinů. Imunomodulační účinek obou léčiv se výhodně doplňuje, a potvrdilo se proto, že kombinace Cal/BD má u pacientů s psoriázou vyšší klinickou účinnost než monoterapie.

(ave)

Zdroj: Lovato P., Norsgaard H., Tokura Y., Røpke M. A. Calcipotriol and betamethasone dipropionate exert additive inhibitory effects on the cytokine expression of inflammatory dendritic cell-Th17 cell axis in psoriasis. J Dermatol Sci 2016; 81 : 153–164.