Familiární transthyretinová amyloidová polyneuropatie – život ohrožující onemocnění, které by nemělo být přehlédnuto

Amyloidóza je vzácnou diagnózou a zahrnuje heterogenní skupinu onemocnění, pro kterou je společným rysem ukládání amyloidu – nesolubilního proteinového materiálu – ve tkáních a orgánech. Tím dochází k porušení jejich funkce až selhání. Dosud bylo identifikováno více než 30 různých amyloidogenních proteinů. Dle rozsahu orgánového postižení rozlišujeme amyloidózu systémovou a lokalizovanou (vzácnější), dále definujeme získané a hereditární formy nemoci. Přehledné rozdělení nejčastějších systémových amyloidóz je uvedeno v tab. 1. Z epidemiologického hlediska vykazuje zastoupení jednotlivých subtypů amyloidózy značné geografické rozdíly. V našem regionu je nejčastějším typem AL amyloidóza, získané onemocnění vyvolané ukládáním lehkých řetězců imunoglobulinů. Nemocní s AL amyloidózou jsou v péči hematoonkologů.

Tab.  Přehledné rozdělení nejčastějších systémových amyloidóz

Mezi hereditárními formami je celosvětově nejvíce zastoupena autosomálně dominantně dědičná amyloidóza způsobená mutovaným transthyretinem (TTR, prealbumin). Transthyretin je fyziologický protein s transportní funkcí (přenáší thyroxin a retinol vázající protein), který je dominantně syntetizován v játrech, dále se tvoří také v plexus chorioideus a v retině. Mutace, kterých bylo zatím odhaleno již téměř 150, vedou k destabilizaci tetramerů této bílkoviny, což vyvolá amyloidogenní potenciál.

Transthyretinová amyloidóza – dobře skrytý chameleon

Pro dědičné amyloidózy jsou typické endemické oblasti výskytu. V případě transthyretinové amyloidózy (ATTR) se jedná zejména o Portugalsko, Švédsko, Francii, Japonsko a Brazílii. Česko tedy nepatří mezi endemické země, což však neznamená, že se u nás s takto nemocnými nelze setkat. O to složitější je správně ATTR diagnostikovat, navíc pacienti v neendemických regionech vyvíjejí typické příznaky až ve vyšším věku.

Diagnostika ATTR je náročná také pro variabilní penetranci a expresivitu této nemoci. Nejčastějším typem mutace je jednonukleotidová substituce Val30Met, která je podkladem ATTR s dominujícím neurologickým fenotypem nemoci, tzv. FAP I. typu (familial amyloid polyneuropathy). Jednotlivé mutace se liší klinickými projevy. Zjednodušeně se dá říct, že klinický obraz nemoci tvoří spektrum, v němž na jedné straně stojí familiární amyloidová polyneuropatie a na straně druhé familiární amyloidová kardiomyopatie s převažujícím srdečním postižením. Většina nemocných však v různé míře a v závislosti na stadiu nemoci vykazuje multiorgánové postižení.

Klinický obraz pacientů s ATTR-PN

Pro FAP je typickým příznakem progredující axonální senzitivně-motorická polyneuropatie, která je přítomná asi u 90 % nemocných. První symptomy se u pacientů s tzv. early-onset formou objevují již přibližně ve 30 letech (zejména v Portugalsku) a stav nemocných se rychle zhoršuje. Oproti tomu v jiných oblastech je častější tzv. late-onset typ nemoci (např. ve Švédsku), kdy se klinická manifestace dostaví až po 50. roce věku. Zajímavé je, že obě populace nesou identickou genetickou mutaci.

Neuropatie je stranově symetrická, s distálním maximem, což odráží elektivní postižení axonů s nejdelším průběhem. Současně jsou postižena také tenká nemyelinizovaná vlákna. Na začátku nemocní pociťují senzitivní dyskomfort a snížení citlivosti chodidel, spontánní bolestivost nebo porušené vnímání teploty. Poruchy citlivosti se postupně rozšíří také na horní končetiny a přední plochu trupu. S progresí nemoci je spojené postižení silných myelinizovaných motorických vláken a vzniká tak periferní paraparéza dolních končetin, opět nejprve distálně s postupem proximálním směrem a na horní končetiny. Postupně se přidávají svalové atrofie, poruchy hlubokého čití s nejistotou chůze a stoje, neuropatická bolest. Poruchy autonomního nervového systému se projevují ve formě impotence, anhidrózy, ortostatické hypotenze nebo neurogenního močového měchýře.

Depozita amyloidu se mohou vyskytovat ve všech tkáních, což s sebou přináší kromě postižení nervového systému také další projevy. Až 62 % pacientů s rozvinutou FAP trpí srdečním postižením (městnání, arytmie, převodní poruchy). Postižení očí se projevuje jako zákaly ve sklivci, zvýšení nitroočního tlaku nebo syndrom suchého oka. Ukládání amyloidu v gastrointestinálním traktu přispívá k malabsorpci a postupné kachektizaci.

Cesta k diagnóze

Kromě komplexního neurologického vyšetření je zcela zásadní detailní rodinná anamnéza. Ta často odhalí překvapivé informace vedoucí ke stanovení diagnózy také u předků, u kterých nebyla nemoc nikdy správně identifikována. Histologické vyšetření bioptických vzorků potvrdí přítomnost amyloidových depozit a určí jejich typ, sekvenace genu TTR prokáže amyloidogenní mutaci.

Možnosti léčby familiární transthyretinové amyloidové polyneuropatie

Přístupy používané k léčbě ATTR se dělí na 2 základní směry. První cestou je zamezení tvorby patologického mutovaného proteinu, čehož je kauzálně docíleno transplantací jater. Ta je vhodná zejména pro mladší nemocné s variantou Val30Met, selekce pacientů je však dosti přísná. K potlačení tvorby mutovaného TTR vedou také nejnovější metody používající tzv. gene-silencing, a to cestou RNA interference nebo antisense oligonukleotidů.

Druhým léčebným směrem je stabilizace tetrameru TTR vedoucí ke ztrátě jeho amyloidogenního potenciálu. Zde je zásadním lékem selektivní stabilizátor TTR tafamidis meglumin. Podává se perorálně 1× denně a je dostupný v řadě zemí napříč kontinenty. S prokázanou účinností i bezpečností oddaluje při dlouhodobém podávání neurologickou progresi nemoci a zlepšuje prognózu pacientů. Nejnovější data však potvrzují důležitost časného zahájení této terapie.

Pacienti s FAP se k nejlepší péči dostanou ve specializovaných neurosmuskulárních centrech, kterých je v naší republice 8. Ve 2 z nich je pak možné podávání tafamidis megluminu.

Závěr

Raritní výskyt této nemoci v neendemických oblastech s sebou přináší prodloužení času od vzniku příznaků po stanovení diagnózy a mnohdy opakovaná i zbytečná vyšetření, či dokonce nesprávnou léčbu, je-li nemocný chybně diagnostikován. Právě čas je u těchto pacientů rozhodující, neboť existuje dostupná moderní léčba. Její benefit je však nejvýraznější při zahájení v počátečních stadiích této progresivní nemoci.

(paf)

Zdroje:
1. Planté-Bordeneuve V., Said G. Familial amyloid polyneuropathy. Lancet Neurol 2011; 10 (12): 1086−1097, doi: 10.1016/S1474-4422(11)70246-0.
2. Merlini G., Coelho T., Waddington Cruz M. et al. Evaluation of mortality during long-term treatment with tafamidis for transthyretin amyloidosis with polyneuropathy: clinical trial results up to 8.5 years. Neurol Ther 2020; 9 (1): 105−115, doi: 10.1007/s40120-020-00180-w.
3. Pika T., Kurčová S. Familiární amyloidová polyneuropatie − klinický obraz, diagnostika a léčba. Farmakoterapeutická revue 2018; 5: 477−484.