Prionová onemocnění, známá také jako přenosné spongiformní encefalopatie, tvoří unikátní skupinu neurodegenerativních chorob. Jsou způsobená ukládáním patologicky změněného („infekčního“) prionového proteinu (PrPSc) do mozkové tkáně s postupujícím zánikem neuronů a nezvratným poškozením mozku. Klinicky dochází k postupné ztrátě motorických i kognitivních funkcí, která nevyhnutelně končí smrtí pacienta.
GSS autosomálně dominantně dědičné onemocnění. Pokud je jeden z rodičů nositelem mutace PRNP, má jeho dítě 50% riziko, že syndrom zdědí. Rodiny s touto mutací proto čelí děsivému vědomí, že nemoc se může objevit znovu a stojí před etickými otázkami spojenými s genetickým testováním.
Za vznikem GSS stojí mutace v genu PRNP, který nese instrukce pro tvorbu prionového proteinu (PrP). Tento protein je běžně přítomen v mozku i dalších tkáních a jeho fyziologická funkce není dosud plně objasněna, uvažuje se o roli v ochraně neuronů a přenosu signálů. Problém nastává ve chvíli, kdy dojde k jeho nesprávnému složení (misfolding).
Mutovaný prionový protein získává schopnost měnit normální molekuly PrP na patologickou formu, která se v mozku hromadí a vytváří ložiska poškozující nervovou tkáň. Tento proces má charakter laviny: jedna chybná molekula „nakazí“ další, což postupně vede k rozsáhlému neurodegenerativnímu postižení.
Prvním typickým příznakem GSS bývá mozečková ataxie – programující porucha koordinace a rovnováhy, která postupně znemožňuje běžnou chůzi a jemnou motoriku. Přidává se ztráta kognitivních funkcí s rozvojem demence. Nemoc se objevuje obvykle po 50. roce věku.
Kromě tohoto typického fenotypu onemocnění byly popsány 3 další:
Právě variabilita symptomů často komplikuje diagnostiku a nemoc může být zpočátku zaměněna za jiné neurodegenerativní či pohybové poruchy. Navíc zobrazovací metody a vyšetření mozkomíšního moku přinášejí jen nepřímé známky postižení. Rozhodující je proto genetické vyšetření genu PRNP, které mutaci přímo potvrzuje.
Na rozdíl od jiných prionových onemocnění, jako je Creutzfeldtova−Jakobova choroba, může GSS probíhat pomaleji, což diagnostiku paradoxně ještě více komplikuje – projevy se rozvíjejí postupně a mohou připomínat například Parkinsonovu chorobu nebo spinocerebelární ataxie.
Výzkum prionových onemocnění v posledních letech přináší nové směry, které se zaměřují na samotný patogenetický mechanismus choroby. Experimentální přístupy cílí především na blokování patologického skládání prionového proteinu nebo na imunoterapie namířené proti jeho chybným formám.
Jedním z příkladů je monoklonální protilátka PRN100, která byla jako první testována u lidí v rámci pilotní studie u 6 pacientů s Creutzfeldtovou−Jakobovou chorobou. Léčba se jevila jako bezpečná a dosáhla povzbudivých koncentrací v mozkomíšním moku a mozkové tkáni.
Další nadějný přístup představuje antisense oligonukleotid ION717, zaměřený na potlačení exprese genu pro prionový protein. Cílem této terapie je snížit syntézu fyziologického PrP a tím omezit množství substrátu potřebného pro vznik patologické konformace. Aktuálně probíhá mezinárodní klinická studie fáze I/IIa s intrathekální aplikací léčiva, nábor do ní byl ukončen v roce 2024 a terapie účastníků je v běhu.
Naděje do budoucna se proto upínají k možnosti zasáhnout do patogeneze onemocnění ještě před rozvojem nevratného poškození mozkové tkáně, což podtrhuje zásadní význam časné a přesné diagnostiky.
(mb)
Zdroje:
1. Shin M., Kim D., Heo Y. J. et al. Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease: a case report. J Korean Soc Radiol 2023; 84 (3): 745−749, doi: 10.3348/jksr.2022.0089.
2. Zerr I., Schmitz M. Genetic prion disease. GeneReviews, 2021 Jan 7. Dostupné na: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1229/
3. Jiang A. A., Longardner K., Dickson D. et al. Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome misdiagnosed as conversion disorder. BMJ Case Rep 2019; 12 (8): e229729, doi: 10.1136/bcr-2019-229729.
4. Mead S., Khalili-Shirazi A., Potter C., et al. Prion protein monoclonal antibody (PRN100) therapy for Creutzfeldt-Jakob disease: evaluation of a first-in-human treatment programme. Lancet Neurol 2022; 21 (4): 342−354, doi: 10.1016/S1474-4422(22)00082-5.
5. NCT06153966 PrProfile: a study to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of ION717. ClinicalTrials.gov, 2024. Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06153966
