HPV se podílí na celosvětové zátěži onkologickými nemocemi přibližně z 5 %. Z více než 200 genotypů HPV je pouze několik (především HPV 16 a 18) vysoce karcinogenních a pohlavně přenosných. HPV zodpovídá za téměř všechny CSCC a asi 70 % OPSCC. Výskyt OPSCC je vyšší u mužů, zejména ve věku 20–44 let.
Předpokládá se, že infekce způsobená HPV probíhá v orofaryngu podobně jako v děložním hrdle, ačkoliv dosud nebyly provedeny studie, které by to potvrdily. Virový genom však nekóduje všechny proteiny nezbytné pro replikaci DNA, takže je závislý na replikačním mechanismu hostitelské buňky.
Výzkumníci porovnali molekulární mechanismy těchto nádorů. Zjišťovali, jak tyto procesy přispívají k zmíněným rozdílům v radiosenzitivitě a klinických výsledcích léčby CSCC a OPSCC.
HPV vyvolává genetické, epigenetické a metabolické změny, které přeprogramují buněčné procesy a vedou k dysregulaci signálních drah. Tím zasažené buňky obejdou kontrolní body buněčného cyklu, vyhnou se programované buněčné smrti a uniknou imunitní odpovědi.
Molekulárními hnacími sílami karcinomů způsobených HPV jsou jeho onkoproteiny E6 a E7, které zásadně naruší funkci 2 klíčových nádorových supresorových proteinů: p53 a RB. Tim dochází k nekontrolované proliferaci, což podporuje onkogenní proces. I když je infekce HPV častá, maligní zvrat je vzácný a nastává typicky za více než 10 let po infekci. Rizikové faktory zahrnují imunokompromitovaný stav, kouření, konzumaci alkoholu, nedostatečnou hygienu a narušení lokálního mikrobiomu.
Klíčovým krokem v neoplastické transformaci do CSCC a OPSCC je pak integrace virové DNA do genomové DNA hostitele. Tento okamžik je bodem obratu od infekce k malignitě.
Zdá se ale, jako by HPV používal v každé tkáni jiný „jazyk“. Využívá v nich odlišné mechanismy k podpoře tumorigeneze, kterou ovšem ovlivňuje řada dalších faktorů – od hormonů, růstových faktorů či tkáňově specifických cytokinů přes lokální složení imunitního systému či variantu viru až po výskyt mutací onkogenu E6 viru nebo cílových buněk infekce HPV. V děložním hrdle se jedná o rezervní buňky transformační zóny, v orofaryngu o epitelové progenitorové buňky tonzilárních krypt.
Mnoho rozdílů najdeme i ve výčtu genů, které u těchto dvou malignit podléhají mutacím. V některých se shodují, jiné mají specifické. A liší se třeba také strukturálními alteracemi DNA, jež HPV vyvolává v buňkách OPSCC a CSCC.
U HPV-pozitivních OPSCC kromě toho virus využívá k úniku před imunitou zejména dráhu PD-L1/PD-L2. To ovšem znamená terapeutickou příležitost pro imunoterapii anti-PD-1/anti-PD-L1.
Biologické souvislosti jsou zásadní pro optimalizaci výsledků léčby a snížení toxicity související s léčbou. Doporučení ASTRO 2024 nyní uvádějí nižší dávky záření u HPV-pozitivního OPSCC. To zmírňuje zátěž spojenou s léčbou, snižuje výskyt závažné dysfagie, mukozitidy a xerostomie a v důsledku zvyšuje kvalitu života.
Z důvodu opatrnosti při převádění biologických poznatků do klinické praxe současná doporučení zmiňují deeskalaci především u pečlivě definované podskupiny pacientů. Zdůrazňuje se zásadní nutnost dalšího výzkumu a nových poznatků.
Co dalšího by mohlo zlepšit vyhlídky pacientů s CSCC nebo HPV-pozitivním OPSCC? Kromě zmíněné příležitosti pro imunoterapii u HPV-pozitivního OPSCC autoři zmiňují i jiné možnosti, jak co nejlépe „ušít“ léčbu na míru konkrétnímu nemocnému. V této souvislosti uvádějí molekulární markery integrace HPV, jako jsou profily imunitní odpovědi nebo amplifikace genů, například MYC a HMGA2. Otevírá se zde také prostor pro nové generace kombinovaných terapií.
(esr)
Zdroj: Martinelli C., Ercoli A., Parisi S. et al. Molecular mechanisms and clinical divergences in HPV-positive cervical vs. oropharyngeal cancers: a critical narrative review. BMC Med 2025; 23: 405, doi: 10.1186/s12916-025-04247-z.
