Úspěšnou redukcí hmotnosti to nekončí: jak na jo-jo efekt s pomocí orforglipronu?

Souhrn

Obezita je chronické onemocnění vyžadující dlouhodobou péči, přičemž jedním z největších úskalí obezitologie je tzv. jo-jo efekt –⁠ opětovný nárůst hmotnosti po ukončení aktivní fáze hubnutí. Zatímco starší farmakoterapie po svém vysazení (či dokonce v průběhu) selhávala a hmotnost se vracela k původním hodnotám, nové studie s moderními inkretiny (tzv. maintenance studies) prokazují, že tento problém lze úspěšně řešit. Článek představuje výsledky studií SURMOUNT-MAINTAIN a ATTAIN-MAINTAIN, které dokládají, že pro dlouhodobé udržení redukované hmotnosti lze využít jednak nižší udržovací dávky injekčního tirzepatidu, jednak přechod na perorální nízkomolekulární GLP-1 analog –⁠ orforglipron. Orforglipron v jedné tabletě denně dokáže úspěšně udržet sníženou hmotnost i zlepšené kardiometabolické parametry. Díky své odlišné struktuře navíc proniká hlouběji do receptoru a téměř neaktivuje protein arestin, čímž předchází adaptaci a postupné ztrátě účinnosti.

Obezita je závažné onemocnění. Její léčba, stejně jako léčba jejích komorbidit, významně zlepšuje prognózu pacientů. Pokles hmotnosti výrazně snižuje výskyt komplikací obezity, např. kardiovaskulárních a onkologických.^1,2 Zásadním problémem obezitologie dosud bylo, že ačkoliv dietní, psychologická i farmakologická léčba vedla k úspěšné redukci hmotnosti, nebylo možné ji dlouhodobě udržet. Pa­cient se po ukončení aktivní fáze léčby často vrátil do svého běžného režimu a dietních zvyklostí, což vedlo k návratu tělesné hmotnosti na původní úroveň. Tento opakující se jev se vžil pod označením jo-jo efekt. O fyzické aktivitě je známo, že ačkoliv se pomocí ní obvykle nedaří hmotnost významně redukovat, má naprosto zásadní význam pro udržení již dosaženého váhového úbytku. Pacienti však většinou nevydrží zvýšenou fyzickou aktivitu praktikovat dlouhodobě. Dokonce i po úspěšných bariatrických operacích se hmotnost s odstupem času často mírně vrací k původním hodnotám.

Historie farmakoterapie

K výše uvedenému lze dodat, že tendence k relapsu hmotnosti se bohužel týkala i starší farmakoterapie, a to dokonce i tehdy, pokud léčba nadále pokračovala. Prakticky všechny studie s anorektiky¹ ukázaly zhruba po roce opětovné zvýšení hmotnosti navzdory pokračující farmakoterapii. Pacienti si navíc léky obvykle hradí sami, a investice do zdraví tak byla tímto relapsem do značné míry promarněna.

Jak ukazuje obrázek 1,³ po ukončení léčby nebo při převedení na placebo hmotnost opět výrazně stoupá. Dnes je situace o to složitější, že nová účinná inkretinová léčba⁴ je výrazně dražší. U star­ších inkretinových léků navíc v důsledku vazby na protein arestin dochází k receptorové adaptaci a jejich účinek se postupně snižuje (viz dále).

Dnes, kdy konečně existuje možnost redukovanou hmotnost dlouhodobě udržet, je však mnohem snazší odpovídat na pacientské otázky typu: „Co se stane, když ty drahé léky přestanu aplikovat?“ nebo „To ty injekce budu muset užívat celý život?“ Se znalostí efektivních postupů udržovací léčby je mnohem snazší pa­cienty k investici do této moderní terapie přesvědčit.

Nové studie s udržením hmotnosti (maintenance studies)

Po 60týdenní úvodní fázi léčby ve studii SURMOUNT-MAINTAIN s tirzepatidem, kde dávka postupně vystoupala na 10 či 15 mg, zredukovali pacienti v průměru přes 20 kg.³ Pacienti, kteří následně pokračovali v původní udržovací dávce, zhubli za dalších 84 týdnů o další 2,4 kg, respektive po 112 týdnech celkem o dalších 4,8 kg. Pokud byla dávka u pacientů po 84 týdnech snížena na pouhých 5 mg, pacienti sice mírně přibrali, avšak celkově si dlouhodobě udrželi významný úbytek hmotnosti (minus 17 %). Ti účastníci, kteří byli převedeni na placebo a začali přibírat, dokázali svou hmotnost znovu stabilizovat pomocí opětovného korekčního podání tirzepatidu v dávce 5 mg po přechodném podávání placeba. Pacienti, kteří by trvale zůstali pouze na placebu, by dále výrazně přibírali zpět ke své původní hmotnosti (Obr. 1).

Hmotnost lze tedy velmi efektivně udržet podáváním nízké udržovací dávky injekčního tirzepatidu. Dokonce i v naší klinické praxi vidíme, že pacienti, kteří z finančních důvodů dávky snižují, si dokážou hmotnost udržet i při podávání pouhých 2,5 mg nebo 1,25 mg týdně.

Ještě přijatelnější a snazší variantou pro pacienta po úspěšné redukci je přechod z injekční na perorální léčbu (jednou tabletou denně). Účastníci ze studie SURMOUNT-5 (srovnání injekční léčby semaglutidem a tirzepatidem) dosáhli mírně vyšší redukce po tirzepatidu než po semaglutidu. Následně byli v rámci studie fáze 3b ATTAIN-MAINTAIN převedeni na tabletovou udržovací léčbu orforglipronem (9 mg) (Obr. 2).⁵

Přechod na perorální orforglipron vedl k mírnému vzestupu hmotnosti (+5 kg) u pacientů původně léčených tirzepatidem, což je logický důsledek náhrady duálního agonisty monoagonistou. Ve větvi původně léčené semaglutidem, kde šlo pouze o záměnu injekčního GLP-1 analoga za orální formu, došlo k minimálnímu vzestupu hmotnosti o necelý 1 kg. Během 52 týdnů trvání studie ATTAIN-MAINTAIN se tak podařilo dříve zredukovanou hmotnost úspěšně udržet.⁵ Léčba jedinou tabletou denně se tím stává srovnatelnou s terapií ostatních složek metabolického syndromu.

Obrovskou výhodou je, že na rozdíl od orálního semaglutidu nemusí být orforglipron užíván nalačno, ale může být podáván současně s další ranní medikací. Orfor­glipron na své schválení v EU čeká a návazně by měl být brzy dostupný i v ČR. Ve zmíněné studii se navíc potvrdilo, že při jeho podávání se daří udržet nejen sníženou hmotnost, ale také zlepšené parametry lipidogramu a krevního tlaku.

Dlouhodobé ovlivnění receptoru GLP-1

Jak již bylo zmíněno, při dlouhodobé léčbě GLP-1 analogy dochází k adaptaci a vzniku potřeby navyšovat dávky.⁴ Tato adaptace je způsobena navázáním na protein arestin, což tlumí celkový efekt inkretinové léčby. Tento jev je proka­zatelný u všech peptidových GLP-1 analog a v menší míře se objevuje i u tirze­patidu.^6–12 Nízkomolekulární orální inkretinový analog orforglipron však proniká hlouběji do receptoru a vazbě na arestin se funkčně vyhýbá (Obr. 3).¹³

Tyto teoretické předpoklady prokazují v praxi i zkušenosti z přímého srovnání orálního semaglutidu a orforglipronu ve studii ACHIEVE-3 u diabetiků 2. typu.^13,16 Zatímco semaglutid do hloubky receptoru neproniká a na arestin se váže, orforglipron proniká hluboko, vazbě na arestin se vyhýbá a ovlivňuje preferenčně dráhu vedoucí k sekreci inzulinu. Nedochází tak k výrazné adaptaci a snížení efektu na tělesnou hmotnost. Podobný trend u diabetiků ukazují i data ze studií s dalšími nízkomolekulárními látkami, např. s molekulou VK 237.¹⁴ Celosvětově se v současnosti nachází ve vývoji kolem 40 dalších nízkomolekulárních orálních inkretinových analog.

Závěr

Moderní medicína tak již zná odpověď na otázku, jak dlouhodobě udržet hmotnost, kterou se podařilo zredukovat moderními inkretinovými léky, a to i u pacientů, kteří zhubli o více než 20 kg. Podáváním jedné tablety denně pacient získá komplexní lék na metabolický syndrom, jenž udržuje nejen sníženou tělesnou hmotnost, ale i příznivý lipidogram a krevní tlak. Typicky polymorbidní pacient si tak může ke své stávající medikaci pro diabetes, hypertenzi a dyslipidemii přidat jednu tabletu pro udržení hmotnosti. Tato volba pravděpodobně povede i k možnosti snížit dávky léků na dříve uvedená onemocnění.

Samozřejmě platí, že orforglipron může být nasazen k léčbě obezity i primárně, bez předchozí injekční léčby, optimálně pacientům ve fázi nadváhy nebo počínající obezity.^11,15 U pacientů, kterým injekční aplikace jednou týdně nevadí a příliš je nezatěžuje, může léčba zůstat na nízkých injekčních udržovacích dávkách, což podle dat ze zmíněných studií vede k obdobně spolehlivému udržení hmotnosti.

Očekává se navíc, že tabletová léčba bude finančně dostupnější. V USA je cena tablet zhruba o třetinu až polovinu nižší než léčba injekční, u níž významnou část nákladů představuje samotný aplikační perový systém. Podobný trend vývoje cen lze očekávat i v Evropě, a tedy i u nás.