Nové registrace EMA (29)

Souhrn

Recentní zasedání Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) přinesla mimořádně bohatou řadu doporučení k registraci nových léčiv. Pozornost poutají zejména nové hypolipidemické přípravky založené na inhibici CETP (obicetrapib) a PCSK9 (lerodalcibep), které dále rozšiřují možnosti intenzivního snižování LDL-cholesterolu u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Vedle toho byly doporučeny registrace inovativních léčiv pro plicní fibrózu, psoriázu, karcinom prsu, diabetes mellitus 2. typu či vzácná genetická onemocnění.

Rozhodovací procesy na úrovni Evropské lékové agentury (EMA) kontinuálně reflektují dynamický vývoj v současném farmaceutickém výzkumu. Během uplynulých měsíců vydal Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) sadu klíčových doporučení, která evropským pacientům zpřístupňují nejen zcela nové molekuly, ale i inovativní fixní kombinace a moderní způsoby aplikace. Ačkoliv paleta nově schválených léčiv pokrývá široké spektrum medicínských oborů –⁠ od onkologie a oftalmo­logie přes dermatologii až po léčbu vzácných genetických syndromů –⁠ z pohledu možného dopadu na celkovou populaci si největší pozornost bezesporu zaslouží oblast preventivní kardiologie.

Léto ve znamení hypolipidemik

V červenci doporučil Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) udělení registrace fixní kombinaci obicetrapibu s ezetimibem (Evlarco) ve formě potahovaných tablet pro léčbu primární hyper­cholesterolemie a smíšené dyslipidemie u dospělých pacientů. Evlarco tedy kombinuje dvě hypolipidemika s odlišným a vzájemně se doplňujícím mechanismem účinku. Obicetrapib je selektivní inhibitor proteinu přenášejícího estery cholesterolu (CETP, cholesteryl ester transfer protein). Inhibice CETP omezuje přenos esterů cholesterolu mezi lipo­proteinovými částicemi, vede ke zvýšení koncentrace HDL-cholesterolu a současně ke snížení koncentrace aterogenního LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B.¹ Dobře známý ezetimib působí inhibicí transportního proteinu NPC1L1 v kartáčovém lemu enterocytů tenkého střeva, čímž snižuje absorpci cholesterolu ze střeva a následně i jeho přívod do jater. Kombinace obou mechanismů tedy umožňuje současně omezit vstřebávání cholesterolu a ovlivnit jeho distribuci mezi lipoproteiny, což vede k výraznějšímu poklesu koncentrace LDL-cholesterolu než při podávání jednotlivých složek samostatně.

Doporučení CHMP bylo podpořeno výsledky studie TANDEM, publikované v roce 2025 v časopise Lancet. Jednalo se o randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované hodnocení fáze III, do něhož bylo ve 48 centrech v USA zařazeno 407 pacientů s již přítomným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, vysokým kardiovaskulárním rizikem nebo heterozygotní familiár­­ní hypercholesterolemií. Všichni měli koncentraci LDL-cholesterolu ≥ 70 mg/dl navzdory maximálně tolerované hypolipidemické léčbě, případně netolerovali léčbu statiny.²

Po 12 týdnech léčby vedla fixní kombinace k o 48,6 % většímu snížení koncentrace LDL-cholesterolu oproti placebu, k o 27,9 % většímu snížení oproti samotnému ezetimibu a k o 16,8 % většímu snížení oproti samotnému obicetrapibu. Monoterapie obicetrapibem snížila koncentraci LDL-cholesterolu o 31,9 % ve srovnání s placebem. Vý­sledky tak potvrdily aditivní účinek obou složek a schopnost fixní kombinace dosáhnout významného dodatečného snížení LDL-cholesterolu u pacientů léčených standardní hypolipidemickou terapií.²

Bezpečnostní profil kombinace byl příznivý a odpovídal zkušenostem s jednotlivými složkami. Nežádoucí příhody byly zaznamenány u 51 % pacientů léčených fixní kombinací, jejich výskyt byl obdobný jako ve skupinách s obicetrapibem nebo ezetimibem v monoterapii. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří hypertenze, závratě, bolest hlavy, průjem a bolesti břicha.²

Tentýž měsíc CHMP doporučil rovněž udělení registrace přípravku Ubeslo, jenž obsahuje samotný obicetrapib v dávce 10 mg. Tento krok potvrzuje nástup obicetrapibu do klinické praxe jak ve formě monokomponentního přípravku, tak ve formě fixní kombinace s ezetimibem.

Registrace přípravku Ubeslo je založena především na výsledcích rozsáhlého programu klinického hodnocení, včetně studie BROADWAY. Do této mezinárodní, randomizované, placebem kontrolované studie bylo zařazeno celkem 2530 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií nebo manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním léčených maximálně tolerovanou hypolipidemickou terapií. Nemocní byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání obicetrapibu 10 mg denně nebo placeba po dobu 52 týdnů.³

Po 84 dnech léčby bylo ve skupině s obicetrapibem zaznamenáno průměrné snížení LDL-cholesterolu o 29,9 % oproti výchozí hodnotě, zatímco ve skupině s placebem došlo naopak k mírnému nárůstu o 2,7 % (p < 0,001). Účinek byl konzistentní napříč sledovanými podskupinami pacientů a byl dosažen při současné standardní hypolipidemické léčbě. Bezpečnostní profil se přitom nelišil od placeba a celkový výskyt nežádoucích příhod byl mezi oběma skupinami srovnatelný.³

Přípravek Ubeslo je indikován jako doplněk dietních opatření u dospělých s primární hypercholesterolemií (familiární i nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií, a to v kombinaci se statinem či další hypolipidemickou léčbou u pacientů nedosahujících cílových hodnot LDL-cholesterolu navzdory maximálně tolerované terapii. Současně jej lze podávat samostatně nebo v kombinaci s jinými hypo­lipidemiky u nemocných s intolerancí statinů nebo při jejich kontraindikaci.

Jako zajímavý přesah nad rámec hypolipidemické léčby lze zmínit, že obicetrapib v poslední době vzbudil pozornost také v oblasti výzkumu neurodegenerativních onemocnění. Impulzem byla předem plánovaná subanalýza registrační studie BROADWAY, publikovaná v roce 2025, která hodnotila vliv léčby na plazmatické biomarkery spojované s Alzheimerovou chorobou.

Teoretický základ této hypotézy vychází z pozorování, že inhibice CETP nejen snižuje koncentrace LDL-cholesterolu, ale současně zvyšuje koncentrace HDL-cholesterolu a zlepšuje funkční vlastnosti HDL částic. Tyto změny mohou ovlivňovat procesy spojené s neuroinflamací, oxidačním stresem a metabolismem amyloidu v centrálním nervovém systému. Zvláštní pozornost je věnována nosičům alely APOE4, kteří mají současně vyšší riziko rozvoje Alzheimerovy choroby i aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění.

Do biomarkerové analýzy bylo zařazeno 1535 pacientů ze studie BROADWAY s dostupnými údaji o genotypu ApoE a koncentracích fosforylovaného tau proteinu p-tau217, který je v současnosti považován za jeden z nejslibnějších krevních biomarkerů časné Alzheimerovy patologie. Po 12 měsících léčby obicetrapib významně zpomalil nárůst koncentrací p-tau217 ve srovnání s placebem (upravený průměrný nárůst 2,09 % vs. 4,94 %; p = 0,025). Nej­zajímavější výsledky byly zaznamenány u homozygotů APOE4/APOE4, tedy u osob s nejvyšším genetickým rizikem Alzheimerovy choroby. V této podskupině vedl obicetrapib dokonce k průměrnému poklesu koncentrací p-tau217 o 7,8 %, zatímco ve skupině s placebem došlo ke zvýšení o 12,7 % (p = 0,010). Současně byly pozorovány příznivé změny dalších biomarkerů neurodegenerace, včetně poměru p-tau217/Aβ42 : 40, glial fibrillary acidic protein (GFAP) a neurofilament light chain (NfL). Autoři studie zdůrazňují, že se jedná o exploratorní analýzu biomarkerů, a nikoliv o důkaz klinického ovlivnění kognitivních funkcí nebo prevence Alzheimerovy choroby. Přesto výsledky naznačují dosud nečekaný potenciál inhibitorů CETP, který přesahuje oblast kardiovaskulární prevence.⁴

Nový inhibitor PCSK9

Další zajímavou novinkou z červencového zasedání CHMP je doporučení registrace lerodalcibepu (Lyrokaul), nového inhibitoru PCSK9 určeného pro léčbu dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií a smíšenou dys­lipidemií. Na rozdíl od již zavedených monoklonálních protilátek představuje lerodalcibep rekombinantní fúzní protein tvořený vazebnou doménou pro PCSK9 (adnektin) spojenou s lidským sérovým albuminem.

Podává se jednou měsíčně subkutánně v dávce 300 mg. Mechanismus účinku je obdobný jako u ostatních inhibitorů PCSK9. Vazbou na cirkulující PCSK9 zabraňuje jeho interakci s LDL receptorem (LDLR) na povrchu hepatocytů, čímž omezuje degradaci LDL receptorů v játrech, podporuje jejich recyklaci a zvyšuje odstraňování LDL-cholesterolu z krevního oběhu. Výsledkem je výrazný pokles koncentrací LDL-cholesterolu i dalších aterogenních lipoproteinových frakcí.

Účinnost a bezpečnost lerodalcibepu byly hodnoceny v několika studiích programu LIBerate. Ve studii LIBerate-HeFH, která zahrnovala 478 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií léčených standardní hypolipidemickou terapií, vedlo měsíční podávání lerodalcibepu k mimořádně výraznému snížení LDL-cholesterolu. Ve
24. týdnu byl oproti placebu zaznamenán pokles LDL-cholesterolu o 58,6 %, přičemž při hodnocení průměru mezi 22. a 24. týdnem činila redukce dokonce 65,0 %. Klinicky významné je také zjištění, že 68 % pacientů současně dosáhlo alespoň 50% redukce LDL-cholesterolu i cílových hodnot doporučovaných Evropskou kardiologickou společností (ESC). Bezpečnostní profil byl velmi příznivý a od placeba se lišil v podstatě pouze vyšším výskytem mírných reakcí v místě vpichu.⁵

Podobné výsledky přinesla i studie LIBERATE-HR, publikovaná v roce 2024 v JAMA Cardiology, která zahrnula 922 pacientů s manifestním kardiovaskulárním onemocněním nebo s velmi vysokým či vysokým kardiovaskulárním rizikem. Po 52 týdnech léčby dosáhl lerodalcibep placebem korigovaného snížení LDL-cholesterolu o 56,2 %, přičemž při hodnocení průměru mezi 50. a 52. tý­dnem činila redukce 62,7 %. Zvláště pozoruhodné bylo, že 90 % léčených pacientů dosáhlo současně alespoň 50% poklesu LDL-cholesterolu i doporučených cílových hodnot LDL-C. Ani v této studii nebyly zaznamenány významné bezpečnostní problémy. Reakce v místě aplikace se objevily u 6,9 % pacientů, byly však převážně mírné nebo středně závažné a nevedly ke zvýšení počtu předčasných ukončení léčby.⁶

Zajímavé údaje přinesla rovněž studie LIBerate-HoFH, která porovnávala lerodalcibep s evolokumabem u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Přestože studie formálně nesplnila předem stanovené kritérium non-inferiority vůči evolokumabu, odpověď na léčbu byla v průměru velmi podobná. Pokles LDL-cholesterolu dosáhl po 24 týdnech 4,9 % při léčbě lerodalcibepem a 10,3 % při léčbě evolokumabem, přičemž individuální odpověď byla značně variabilní a u jednotlivých pa­cientů bývala podobná při obou terapiích. Za pozornost stojí především velmi dobrá lokální tolerance. Reakce v místě vpichu byly zaznamenány pouze u 2 % pacientů léčených lerodalcibepem, zatímco při léčbě evolokumabem se objevily u 24 % nemocných.⁷

Nejenom lipidy se CHMP zabýval

Pozitivní stanovisko recentně získal nerandomilast (Jascayd), perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4), určený k léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF) a progresivní plicní fibrózy (PPF). Inhibicí PDE4 ovlivňuje tvorbu prozánětlivých a profibrotických mediátorů, čímž zpomaluje progresi fibrózních změn v plicní tkáni. Registrace je významná zejména vzhledem k omezenému počtu dostupných terapeutických možností u těchto závažných onemocnění spojených s postupnou ztrátou plicních funkcí a nepříznivou prognózou.

Podmíněné rozhodnutí o registraci bylo doporučeno pro alpelisib (Vijoice), selektivní inhibitor izoformy PI3Kα. Přípravek je určen k léčbě pacientů se závažnými formami syndromů spadajících do spektra přerůstání souvisejícího s mutací genu PIK3CA (PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS). Jde o vzácná geneticky podmíněná onemocnění charakterizovaná nadměrným růstem různých tkání. V případě schválení půjde o první cílenou farmakologickou léčbu určenou pro tuto skupinu pacientů.

V estetické medicíně doporučil CHMP registraci přípravku trenibotulinumtoxin E (Boey). Jedná se o botulotoxin typu E, který blokuje uvolňování acetylcholinu v nervosvalové ploténce a navozuje přechodnou svalovou relaxaci. Indikací je dočasné zmírnění středně závažných až závažných glabelárních vrásek mezi obočím u dospělých osob s významným psychologickým dopadem tohoto estetického problému.

V oblasti onkologie získal pozitivní stanovisko camizestrant (Etcamah), nová generace selektivního degradátoru estrogenního receptoru (SERD). Camizestrant vede k degradaci estrogenního receptoru a současně inhibuje jeho signalizaci. Je určen k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu s mutací genu ESR1, která bývá spojena s rozvojem rezistence na standardní hormonální léčbu.

Další významnou novinku představuje inzulin efsitora alfa (Onswik), dlouhodobě působící bazální inzulin určený k léčbě diabetu 2. typu. Díky své molekulární konstrukci umožňuje podávání v týdenních intervalech, což může představovat významné zjednodušení inzulinové léčby a potenciálně zlepšit adherenci pacientů.

V oftalmologii doporučil CHMP registraci ranibizumabu (Susvimo) pro léčbu neovaskulární (vlhké) formy věkem
podmíněné makulární degenerace. Ranibizumab je inhibitor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Zásadní novinkou je způsob podání, kdy je léčivo aplikováno prostřednictvím chirurgicky implantovaného rezervoáru umožňujícího kontinuál­­ní uvolňování léčiva s doplňováním přibližně jednou za šest měsíců. Jde o první implantabilní systém tohoto typu doporučený k registraci v Evropské unii.

V dermatologii zaujala zejména icotro­kinra (Icotyde), první perorálně podávaný inhibitor receptoru pro interleukin‑23. Blokádou signalizace IL‑23 zasahuje do klíčové patogenetické dráhy psoriázy. Přípravek je určen k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých a dospívajících od 12 let věku a představuje potenciálně významnou alternativu k injekčně podávaným biologickým léčivům.

Pozitivní stanovisko získal také linerixibat (Lynavoy), selektivní inhibitor ileál­ního transportéru žlučových kyselin (IBAT). Blokádou zpětného vstřebávání žlučových kyselin ve střevě snižuje jejich systémovou koncentraci a zmírňuje cholestatický pruritus u pacientů s primární biliární cholangitidou. Právě úporné svědění patří mezi nejvíce invalidizující projevy tohoto onemocnění a dosavadní terapeutické možnosti jsou omezené.

Pro léčbu vzácných onemocnění doporučil CHMP registraci za výjimečných okolností pro leriglitazon (Nezglyal). Leriglitazon je agonista jaderného receptoru PPARγ, jenž ovlivňuje metabolismus lipidů, energetický metabolismus buněk a neurozánětlivé procesy. Je určen k léčbě cerebrální adrenoleukodystrofie, vzácného dědičného neurodegenerativního onemocnění, které nejčastěji postihuje děti.

Příznivé stanovisko obdržel rovněž ensitrelvir (Zokovea), antivirotikum inhibující hlavní proteázu SARS-CoV-2 (3CL proteázu). V doporučené indikaci je určen k postexpoziční profylaxi onemocnění covid-19, tedy k prevenci infekce po kontaktu s nakaženou osobou. Jde o další krok v rozšiřování možností cílené antivirové prevence vedle očkování.