Průvodce světem probiotik pro praktické lékaře – jak se orientovat v kmenech a jejich účincích

Souhrn

V roce 2023 vydala Světová gastroenterologická organizace (WGO) doporučení, kde uvedla zhruba sto přesně specifikovaných mikrobiálních kmenů, které se používají jako probiotika a které mají příznivý dopad na různé zdravotní parametry u dospělých i u dětí. Některé druhy mikro­organismů byly přesně kmenově definované, jiné byly uvedeny pouze na druhové úrovni. Zdaleka ne všechny uvedené kmeny jsou však dostupné v registrovaných či řádně certifikovaných produktech na českém trhu. Tento přehled popisuje mechanismy účinku a klinické využití u těch probiotik, která lze pořídit v registrovaných přípravcích nebo dalších dobře definovaných produktech v České republice. V přiložené tabulce jsou uvedeny vybrané dobře prostudované kmeny bakterií a kvasinek a jejich vhodné indikace.

Odborná veřejnost dlouhodobě diskutuje o tom, jestli na léčbu či prevenci onemocnění mají větší dopad jednodruhová, nebo vícedruhová probiotika. Existuje teorie, že vícedruhová probiotika se dotknou více funkcí organismu, na druhou stranu může docházet i k tomu, že tyto funkce budou působit antagonisticky. Tudíž výsledný efekt nemusí být tak výrazný jako u jedno­druhových probiotik.

V poslední době se však čím dál více ukazuje, že důležité je sledovat zejména funkce konkrétního kmene probiotik. Proto je důležité dívat se na mechanismy účinku konkrétních bakteriálních kmenů a vědět, jakou funkci těla chceme ovlivnit. Podle toho pak vybereme vhodný mikrobiální kmen pro přesně specifikovanou léčbu.

Naproti tomu, pokud se bavíme o nespecifické prevenci, která má za úkol „jen“ optimalizovat a doplnit stravu, pak dává smysl použít dobře definované vícedruhové přípravky, které opravdu podpoří četné imunologické a metabolické funkce v organismu. Lze předpokládat, že takový přístup bude mít větší dopad na celkovou prevenci a zdravotní stav jedince.

V případě použití probiotik jako prevence či při léčbě antibiotiky asociovaného průjmu mají podle WGO benefit v podstatě jakékoliv probiotické kmeny. Vliv antibiotik je totiž natolik devastující pro komenzální střevní mikroorganismy, že doplnění a podpora každé jejich funkce jsou vlastně přínosem.

Mechanismy účinku a klinické využití probiotik

Do následujícího přehledu kmenů byly zařazeny takové, které splňují všechna tři následující kritéria:

• Jsou velmi dobře prostudované desítkami studií, které popisují mechanismy účinku na lidský organismus včetně klinických studií. Studie jsou veřejně dostupné.

• Byly zařazeny do doporučení Probiotics and Prebiotics WGO z roku 2023.

• Jsou dostupné na českém trhu; přednostně byly zvoleny registrované léčebné přípravky, dále poté přípravky s certifikacemi o stabilitě a života­schopnosti probiotika.

Přehled indikací dále uvedených probiotik je stručně shrnut v tabulce 1.

Lacticaseibacillus rhamnosus GG (LGG)

LGG je jedním z nejvíce studovaných probiotických kmenů vůbec, ale výsledky studií jsou silně závislé na indikaci, dávce, populaci, délce podávání a souběžné léčbě. LGG se umí velmi dobře uchytit na mucinózní vrstvu pomocí specifických fimbrií (SpaCBA pili), které jiné lakto­bacily nemají, což jednak prodlužuje jeho setrvání ve střevě, jednak také zlepšuje kontakt bakterie s imunitním systémem a epitelovými buňkami. To je důležité, protože LGG posiluje střevní bariéru tím, že zvyšuje expresi proteinů tvořících tzv. tight junctions. Kmen produkuje specifické proteiny, které podporují regeneraci a přežívání buněk střevní sliznice. Aktivací receptorů na imunitních buňkách způsobuje vyšší produkci IL-10, TGF-β a naopak nižší produkci TNF-α, IL-6 a IL-8. Výsledkem je protizánětlivá odpověď včetně zvyšování Treg buněk. Proto je podávání tohoto kmene studováno mimo jiné u autoimunitních onemocnění. Kmen produkuje antimikrobní látky a organické kyseliny (laktát a acetát), které brání uchycení patogenů. Krom toho podporuje produkci IgA ve střevním lumen, což dále posiluje obrany­schopnost proti osídlení patogeny. Uvedené účinky jsou pravděpodobně důvodem, proč největší přínos vykazuje podávání tohoto kmene právě v prevenci infekčních a postantibiotických průjmů, ať už u dětí, či dospělých, nebo jako podpora při eradikaci H. pylori. Podporující asociace je také opakovaně prokazována při zmírnění nespecifických střevních zánětů, funkčních bolestí břicha a dráždivého tračníku.

Lacticaseibacillus paracasei DG

Dalším dobře prostudovaným kmenem, u nějž byla opakovaně potvrzena dobrá životaschopnost, je přirozeně v tlustém střevě se vyskytující Lacti­caseibacillus paracasei CNCM I-1572 (neboli Lactobacillus casei DG). Bakterie na svém povrchu obsahuje exopoly­sacharidy bohaté na rhamnózu (DG-EPS), které zvyšují jeho odolnost při průchodu trávicím traktem. To vše vede k delšímu přežívání kmene v trávicím traktu, kdy studie prokázaly přítomnost kmene i 5 dní po ukončení suplementace. Kmen stimuluje zejména fagocytózu a antigen-prezentující buňky, tedy vrozenou imunitu. Potlačuje produkci prozánětlivých cytokinů (zejména interleukinů IL-1β, IL-1α, IL-6, IL-8 a TNF-α) a naopak podporuje IL-10. DG také potlačuje expresi iNOS, což snižuje uvolnění NO do střevního lumen a dále potlačuje zánětlivou reakci. Kmen také příznivě ovlivňuje složení střevní mikrobioty, což vede k nárůstu acetátu a butyrátu ve stolici. Obzvlášť vzestup butyrátu je výrazný u osob, u nichž byla koncentrace butyrátu původně snížená. Přínos suplementace tímto kmenem byl pozorován zejména u osob s nekomplikovanou divertikulózou a u osob se syndromem dráždivého tračníku. Vyskytují se i důkazy přínosu podávání kmene DG u pacientů s chronickou prostatitidou.

Limosilactobacillus reuteri DSM 17938

Kmen DSM 17938 je odvozený od L. reuteri ATCC 55730 a vznikl odstraněním plasmidů nesoucích geny rezistence. Tento kmen je přirozeně odolný proti žaludečním kyselinám, přesto se ve střevě většinou sám neusadí, ale má řadu příznivých účinků na organismus. DSM 17938 se umí uchytit na mucinózní vrstvu pomocí specifických proteinů a produkuje antimikrobní látky (např. reuterin), čímž brání kolonizací patogeny včetně H. pylori. A vytváří naopak prostor pro osídlení dalšími komenzálními laktobacily. Posiluje střevní bariéru tím, že podporuje migraci a proliferaci enterocytů.

Dlouhodobé podávání zvyšuje střevní motilitu, působí na enterický nervový systém a ovlivňuje sérové koncentrace serotoninu a mozkového neurotrofního faktoru BDNF (brain-derived neurotrofic factor). Serotonin hraje klíčovou roli v regulaci střevní motility a působí na aferentní nervové dráhy. Dále dochází ke snížené signalizaci receptorů bolesti a výsledkem je mimo jiné snížení viscerální hypersenzitivity, kdy střevo neadekvátně reaguje na množství plynů, roztažení a jiné podněty. Nejlépe prokázaný přínos DSM 17938 je vidět u kojenců a dětí, zejména u kojenecké koliky, akutního průjmu, funkčních bolestí břicha a u předčasně narozených dětí. U dospělých jsou potom nejpřesvědčivější důkazy podávání tohoto kmene při léčbě funkční zácpy. Studie podporují také vhodnost v prevenci antibiotiky asociovaného průjmu.

Escherichia coli Nissle 1917 

Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) představuje bakterii E. coli sérotypu O6:K5:H1. Za hlavní mechanismus jejího účinku je považována kolonizační rezistence a posílení střevní bariéry. EcN totiž velmi dobře adheruje ke střevnímu epitelu pomocí fimbrií a tvoří biofilm, a tak brání kolonizaci patogeny. Navíc produkuje baktericidní látky (mikrociny), které potlačují růst patogenních druhů E. coli a dalších bakterií čeledi Entero­bacteriaceae. EcN také spotřebovává kyslík difundující ze sliznice do lumen, čímž zlepšuje životní podmínky pro prospěšné anaerobní bakterie. Prostřednictvím podpory T-reg buněk a IL-10 působí imunomodulačně. Kromě toho zvyšuje expresi tight junction proteinů, tvorbu mucinu a β-defensinů v epitelových buňkách, což přímo posiluje střevní bariéru. Klinické studie prokázaly příznivý efekt u nespecifických střevních zánětů, zvláště při navození a udržování remise ulcerózní kolitidy. Omezené množství dat vykazuje podpůrný účinek při jaterní encefalopatii či průjmů u dětí.

Lactobacillus helveticus Rosell®-52 (R0052)

Kmen Rosell^®-52 vyniká schopností chránit integritu střeva na buněčné úrovni a vykazuje mimořádné účinky v oblasti komunikace mezi střevem a mozkem (tzv. osa střevo–mozek). Nese povrchové proteiny, kterými přilne na buňky sliznice, tím ji chrání před kolonizací patogeny. Kromě toho okyseluje prostředí produkcí laktátu. Aktivuje ­cholinergní protizánětlivou dráhu, což vede k potlačení produkce TNF-α, IL-6 a IL-1β a podpoře produkce IL-10. Díky tomu kmen vykazuje protizánětlivé účinky.

V kombinaci s B. longum R0175 tlumí psychický stres, úzkostné stavy a snižuje hladinu stresového hormonu kortizolu. Ovlivňuje totiž produkci neurotransmiterů (serotoninu a GABA) v nervové soustavě.

V kombinaci s L. rhamnosus Rosell^®-11 se účinky obou kmenů vzájemně doplňují – L. helveticus primárně čistí střevo od patogenů a působí protizánětlivě, zatímco L. rhamnosus ho hojí, posiluje střevní bariéru a uklidňuje nervový systém střeva.

Kromě vlivu na GIT symptomy zvyšuje druh L. helveticus odolnost proti respiračním infektům a snižuje dobu trvání onemocnění. Efekt je realizován prostřednictvím zlepšení látkové a slizniční imunity.

Lacticaseibacillus rhamnosus Rosell®-11

Tento specifický kmen vyniká vysokou odolností vůči žaludečním kyselinám a schopností chránit střevní sliznici. Rosell^®-11 aktivně stimuluje buňky střevního epitelu k produkci mucinu (hlenu), čímž posiluje fyzickou bariéru střeva. Dále brání průniku toxinů do krevního oběhu a urychluje obnovu sliznice poškozené zánětem nebo antibiotiky. Bakterie produkují exopolysacharidy, které jim pomáhají tvořit ochranný biofilm. Soutěží s patogeny o vazebná místa.

V kombinaci s L. helveticus Rosell^®-52 dokáže tlumit zánětlivé reakce organismu. Dochází k potlačení produkce prozánětlivých cytokinů (konkrétně interleu­kinů IL-1β, IL-8 a TNF-α), což zklidňuje podrážděné střevo. Uvedené účinky mají příznivý vliv zejména v prevenci a léčbě postantibiotických průjmů. Dále pomáhá při eradikaci H. pylori a u dětí urychluje léčbu akutní gastroenteritidy.

B. animalis subsp. lactis BB-12

Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 (BB-12) vykazuje vysokou odolnost vůči kyselému prostředí žaludku a žlučovým kyselinám, takže spolehlivě přežívá průchod trávicím traktem a může působit v tlustém střevě. Jeho hlavní mechanismy zahrnují produkci acetátu a laktátu, modulaci střevní mikrobioty a metabolismu mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA) a imunomodulační působení prostřednictvím drah TLR2, NF-κB a IL-10. BB-12 také adheruje ke střevnímu hlenu a epitelu, čímž podporuje dočasnou kolonizaci střeva a omezuje vazbu některých patogenů. Klinické studie ukazují, že BB-12 může příznivě ovlivňovat složení střevní mikrobioty, zmírňovat změny vyvolané antibiotiky a podporovat střevní i imunitní funkce, přestože imunologické účinky nejsou ve všech studiích konzistentní.

V klinické praxi se využívá zejména u dětské koliky, v prevenci průjmů spojených s antibiotickou léčbou (v kombinaci s LA-5 nebo LGG), jako součást podpory eradikace H. pylori, u nealkoholové steatózy jater (NAFLD) a ve více­kmenových přípravcích pro léčbu syndromu dráždivého tračníku (IBS).

Lactobacillus acidophilus LA-5

Lactobacillus acidophilus LA-5 je nejčastěji studován v kombinaci s kmenem Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 a stejně tak je v této kombinaci komerčně dostupný. Mezi hlavní mechanismy účinku LA-5 patří dočasná modulace střevní mikrobioty, kompetice s patogeny prostřednictvím adheze ke střevnímu epitelu a produkce organických kyselin a bakteriocinu laktacinu B s antimikrobiální aktivitou. Současně přispívá k posílení střevní bariéry omezením zánětem navozené propustnosti epitelu a prostřednictvím TLR drah moduluje lokální imunitní odpověď. Popsána byla také schopnost dekonjugace žlučových solí, která může přispívat k příznivému ovlivnění metabolismu lipidů.

Klinické studie podporují využití LA-5 zvláště v prevenci antibiotiky asociovaných průjmů, kde bylo nejlepších výsledků dosaženo v kombinaci s BB-12. Podpůrné účinky byly popsány také při eradikaci H. pylori a u pacientů se syndromem dráždivého tračníku (IBS), zejména u nezácpové formy. Ve studiích využívajících kombinaci LA-5 a BB-12 ve fermentovaných mléčných výrobcích bylo dále pozorováno zlepšení některých metabolických parametrů, včetně lipidového profilu, glykemické kompenzace, markerů oxidačního stresu a jaterních enzymů, přestože podíl samotného kmene LA-5 na těchto účincích nelze jednoznačně oddělit od ostatních složek podávaného produktu.

Saccharomyces boulardii CNCM I-745

Saccharomyces boulardii CNCM I-745 je probiotická kvasinka s komplexním mechanismem účinku. Ve střevě váže patogenní mikroorganismy a jejich toxiny, podporuje jejich eliminaci. Při klostridiové infekci kvasinka produkuje proteázu, která štěpí toxiny Cl. difficile A a B. Využívá se tak především při akutních průjmech, jelikož přímo snižuje sekreci vody a chloridů vyvolanou enterotoxiny. Současně tlumí zánětlivou odpověď prostřednictvím modulace imunitních drah (snižuje produkci prozánětlivých cytokinů: TNF-α, IL-6, IL-8 a IFN-γ) a zvýšení produkce sekrečního IgA. Trofický účinek na gastrointestinální trakt zahrnuje výrazný vzestup celkové i specifické aktivity střevních disacharidáz (invertázy, maltázy a laktázy). Dále chrání integritu střevní sliznice, snižuje její permeabilitu, podporuje regeneraci enterocytů. Přispívá tak k obnově fyziologické střevní mikrobioty po jejím narušení, ačkoliv sama střevo nekolonizuje. Jelikož se jedná o kvasinku, není citlivá na běžně používaná antibiotika, a je proto velmi efektivní při současné antibiotické léčbě.

Na základě těchto účinků i podle SPC je Saccharomyces boulardii CNCM I-745 indikována k léčbě akutního průjmu, prevenci a léčbě průjmu spojeného s podáváním antibiotik (AAD), jako podpůrná léčba při eradikaci Helicobacter pylori ke snížení výskytu nežádoucích účinků antibiotické terapie a ke snížení rizika vzniku nebo recidivy průjmu způsobeného Clostridioides difficile.

VSL#3 

VSL#3 je směs osmi bakteriálních kmenů: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus, Bifidobacterium breve, Bifido­­bacterium longum, Bifido­bacterium infantis, Streptococcus salivarius subspecies thermophilus. Jednotlivé kmeny vykazují různé účinky, ale v konečném důsledku působí protektivně na střevní bariéru, což je důležitý faktor v prevenci a léčbě řady chronických nemocí. Působí především prostřednictvím následujících mechanismů: zvyšuje expresi proteinů tight junction (okludinu a ZO-1), zvyšuje množství střevních komenzálních bakterií, podporuje tvorbu mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA), zvyšuje expresi mucinových genů a produkci hlenu v tlustém střevě, reguluje metabolismus žlučových kyselin včetně inhibice osy FXR-FGF15 a zvýšení aktivity bakteriální BSH, moduluje imunitní odpověď (potlačením prozánětlivých drah, NF-κB a signalizace TLR a naopak podporuje IL-10) a ovlivňuje metabolismus tuků a glukózy pomocí up-regulace PPARα a zvýšení GLP-1. Tato směs byla zkoumána řadou klinických studií u mnoha chronických onemocnění. Nejsilněji důkazy podporují její užití u gastrointestinálních onemocnění: IBS, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, pouchitidy, akutních průjmů, NAFLD. V roce 2016 však výrobu VSL#3 převzala italská firma Actial Farma­ceutica a došlo ke změnám složení na kmenové úrovni při zachování druhů. Množství důkazů pro nové složení je přirozeně nižší než u původní receptury, přesto se objevují studie, které podporují účinnost směsi zejména u dráždivého tračníku a onemocnění jater. Nově se objevují i studie zaměřené na osu střevo–mozek, kdy směs vykazuje neuroprotektivní účinky u starších osob podstupujících chirurgické zákroky. Srovnání genomů nového složení vykázalo velmi vysokou podobnost se dříve používanými kmeny a nízké riziko přenosu genů ATB-rezistence.

Lactiplantibacillus plantarum 299V

Je jedním z nejvíce prostudovaných kmenů s robustní evidencí čítající přes 80 klinických studií v rámci celého světa. Zajímavý je jeho vliv na vstřebávání železa, kdy zvyšuje rozpustnost a dostupnost nehemového železa a ovlivňuje transport železa přes enterocyt. Snížení pH a produkce laktátu jsou další mechanismy, které zvyšují využitelnost železa. LP299V umí adherovat ke střevnímu epitelu (manózově specifická adheze), ovlivňuje složení střevní mikrobioty a tvorbu mucinu, a tak podporuje bariérovou funkci střeva. Vykazuje kolonizační rezistenci. Dále podporuje proliferaci B-lymfocytů a jejich směřování k IgA plazmatickým buňkám. Vede ke snížení signalizace TLR, IL-1β a interferonových drah, tedy vykazuje protizánětlivý účinek. Ovlivňuje osu střevo–mozek a metabolismus tryptofanu, čímž přímo snižuje salivární kortizol a kynurenin. Několik menších studií tak popisuje jeho příznivý vliv na náladu a kognitivní parametry. Z gastrointestinálních syndromů je opakovaně pozorováno zlepšení symptomů u osob trpících dráždivým tračníkem a jako prevence průjmů při léčbě antibiotiky. Nejen u těhotných žen se používá jako prevence a podpůrná léčba anemie.

Bacillus coagulans MTCC 5856 (LactoSpore),Weizmannia coagulans MTCC 5856

Tato bakterie vytváří spory, které přežívají žaludeční kyselinu a žlučové soli. Vykazuje antimikrobní aktivitu, kdy především tlumí růst některých kmenů E. coli. Fermentují galaktomannan (typ vlákniny) za vzniku mastných kyselin s krátkým řetězcem. Bylo popsáno i snížení tvorby plynů ve střevech, zpomalení GI motility, což se projevilo zlepšením nadýmání. Uvedené účinky jsou využívány v prevenci a léčbě infekčních i chronických průjmů, zejména u osob s dráždivým tračníkem.

Závěr

Uvedené kmeny jsou zkoumány v léčbě a prevenci řady dalších, zvláště chronických onemocnění. Další či nové asociace působí také slibně, ale často vycházejí pouze z mechanistických studií nebo jsou ověřovány pouze na malé specifické populaci. Sami pacienti také přicházejí s informacemi o vhodnosti probiotik pro svůj konkrétní problém. Uvedený přehled sice není vyčerpávající, ale snaží se pomoci orientovat se v široké nabídce probiotik na trhu. Shromážděné důkazy ukazují na přínos popsaných kmenů a cílem je usnadnit jejich smysluplné využití v prevenci či podpůrné léčbě řady chorob v každodenní klinické praxi.