Torasemid: nová možnost kličkové diuretické léčby na českém trhu

Souhrn

Kličková diuretika představují nepostradatelnou součást léčby retence tekutin. U srdečního selhání je cílem dosáhnout euvolemie a udržet ji při nejnižší účinné dávce a současně optimalizovat léčbu ovlivňující prognózu. Torasemid rozšiřuje možnosti české ambulantní praxe o léčivo s dlouholetou zahraniční zkušeností, vysokou a relativně spolehlivou perorální biologickou dostupností a možností podávání jednou denně. Tyto vlastnosti mohou usnadnit individualizaci léčby, zejména při kolísavé odpovědi na furosemid nebo obtížném začlenění diuretické terapie do běžného života. Studie TRANSFORM-HF však neprokázala převahu torasemidu v mortalitě, hospitalizacích ani kvalitě života. Při jeho zavádění do praxe jsou podstatné správný převod dávky, respektování českého souhrnu údajů o přípravku a kontrola hydratace, renální funkce a elektrolytů.

Kličková diuretika patří k základnímu terapeutickému armamentáriu při otocích spojených s retencí sodíku a vody. Uplatňují se u srdečního selhání, onemocnění ledvin včetně nefrotického syndromu i u některých jaterních onemocnění. Dokážou rychle zmírnit dušnost a otoky a zlepšit každodenní fungování nemocného. Samotný otok však není automatickou indikací k diuretické léčbě: nejprve je nutné objasnit jeho příčinu a odlišit systémovou retenci tekutin od lokálních mecha­­­­­­­nismů.^1,2

U dobře kompenzovaného pacienta se srdečním selháním usilujeme o nejnižší dávku, která ještě spolehlivě udržuje euvolemii. Snížení dávky má následovat po ústupu kongesce a zhodnocení klinického stavu; nesmí být samoúčelným cílem za cenu návratu dušnosti či otoků. Vedle diuretik je třeba využít léčbu s doloženým vlivem na průběh srdečního selhání. U snížené ejekční frakce jde především o ovlivnění renin-angiotenzinového systému, betablokátory, antagonisty mineralokortikoidních receptorů a inhibitory SGLT2. Diuretika tuto léčbu doplňují a jejich potřeba se v čase mění.¹

Od furosemidu k torasemidu

Zavedení furosemidu v první polovině 60. let minulého století zásadně rozšířilo možnosti léčby otokových stavů. K raným klinickým publikacím patří práce Stokese a Nunna z roku 1964 v British Medical Journal. Název Lasix připomíná známá mnemotechnická pomůcka „lasts six hours“, tedy přibližně šestihodinové působení. Délka účinku samozřejmě není u každého pacienta přesně stejná; ofi­ciální informace k perorálnímu furosemidu uvádějí obvykle šest až osm hodin. Furosemid si díky účinnosti a možnosti perorálního i parenterálního podání udržuje důležité místo v ambulantní i akutní péči.^2,3

Torasemid má rovněž dlouhou historii klinického používání. V Německu byly přípravky Torem a Unat uvedeny na trh již v roce 1992. Analýza německé preskripce za období 1985–2022 řadí torase­mid mezi deset nejčastěji předepisovaných léčiv. Tato data dokládají rozsáhlou zkušenost s jeho používáním v běžné praxi. Pro českou praxi představuje torasemid novou možnost využití dlouhodobě zavedené molekuly; české SPC přípravku Torasemid STADA uvádí první registraci 6. 5. 2025. Registrace přitom není totožná se zahájením dodávek jednotlivých balení.^4,5

Proč může záležet na vstřebávání

Obě léčiva tlumí transport sodíku, draslíku a chloridů v tlustém vzestupném raménku Henleovy kličky (Obr. 1). Pro účinek je rozhodující dostupnost léčiva v lumen tubulu, kam se dostává převážně tubulární sekrecí. Plazmatická koncentrace proto sama o sobě nevystihuje intenzitu natriurézy. U kličkových diuretik záleží na dosažení účinné koncentrace v místě působení a na délce jejího udržení.^6,7

Perorální vstřebávání furosemidu je poměrně variabilní. Publikované rozsahy biologické dostupnosti se liší podle studované populace a podmínek, často se uvádí přibližně 10–100 %. U srdečního selhání může být absorpce opožděná, což komplikuje předvídání odpovědi, zejména při gastrointestinální kongesci. Nejde přitom vždy o úplné selhání vstřebávání, ale také o změnu jeho rychlosti. Klasická zkřížená studie u pacientů s kompenzovaným srdečním selháním doložila vyšší a méně variabilní biologickou dostupnost torasemidu než furosemidu.^7,8

U torasemidu se perorální biologická dostupnost pohybuje přibližně mezi 80 a 90 %. Jídlo může zpomalit absorpci, ale zásadně nemění její celkový rozsah. Eliminační poločas činí přibližně tři až čtyři hodiny, zatímco u furosemidu je obvykle kolem dvou hodin. Torasemid tak nabízí farmakokinetické předpoklady pro dobře předvídatelnou ambulantní léčbu a běžně se podává jednou denně. Vyšší biologická dostupnost však neznamená konstantní plazmatickou hladinu po celý den.^2,6,16

Také tvrzení o „plynulejším“ účinku vyžaduje určitou přesnost. Souhrn údajů o přípravku uvádí diuretický účinek torasemidu trvající až 12 hodin. Nelze z toho automaticky vyvodit delší natriurézu než při správně dávkovaném furosemidu u každého nemocného. Nedávná mechanistická podstudie TRANS­FORM­­­-Me­cha­nism s 88 pa­cienty naopak zjistila delší dodávku léčiva do ledvin a delší natriurézu u furosemidu. Pro praxi tedy zůstává rozhodující skutečná odpověď konkrétního pacienta, nikoli samotné srovnání plazmatických poločasů.^7,16

Diuretikum musí zapadnout do pacientova dne

V ambulanci se setkáváme se situací, kdy pacient ranní diuretikum vynechá před cestou do zaměstnání, delším přesunem nebo návštěvou lékaře. Obava z naléhavého nucení na močení může být pochopitelnou překážkou pravidelné léčby. Před zvyšováním dávky při zdánlivě nedostatečném účinku se proto vyplatí zeptat, kdy nemocný tablety skutečně užívá a zda některé dávky nevynechává.

Kratší působení furosemidu může u části nemocných vyžadovat rozdělení denní dávky, zpravidla do dvou podání. Není však správné tvrdit, že jej každý pacient musí užívat třikrát denně. Torasemid s obvyklým podáváním jednou denně může režim zjednodušit. Ve starší randomizované studii v primární péči byly při torasemidu popsány příznivější výsledky z hlediska tolerance, mikční urgence a omezení běžných aktivit. Jde o relevantní podklad pro individuální volbu, nikoli o důkaz lepší adherence u všech nemocných.^2,9

Ani torasemid neodstraňuje nutnost dostupnosti toalety po podání. Prak­tickým řešením je spojit vhodnou volbu léčiva s domluvou na čase užití, vysvětlením účelu léčby a jednoduchým plánem sledování hmotnosti a obtíží. Zlepšení každodenní snášenlivosti má hodnotu i tehdy, když se nepromítá do měřitelného rozdílu v mortalitě.

Co skutečně ukázaly srovnávací studie

Starší studie TORIC u 1305 nemocných se srdečním selháním zaznamenala při torasemidu nižší mortalitu, příznivější funkční stav a méně nízkých hodnot kalemie. Šlo však o otevřené nerandomizované sledování, které nebylo navrženo k průkazu snížení mortality. Výsledky mohly ovlivnit rozdíly mezi léčenými skupinami a tehdejší skladba souběžné léčby. TORIC proto poskytla podnět k dalšímu výzkumu, nikoli definitivní důkaz prognostické převahy torasemidu.¹⁰

Rozhodující současné srovnání přinesla pragmatická randomizovaná studie TRANSFORM-HF, představená v roce 2022 a publikovaná v JAMA v roce 2023. Zahrnula 2859 pacientů hospitalizovaných pro srdeční selhání bez ohledu na ejekční frakci. Po randomizaci byl předepsán torasemid nebo furosemid a dávku určovali ošetřující lékaři. Během mediánu sledování 17,4 měsíce zemřelo 26,1 % pacientů ve skupině s torasemidem a 26,2 % ve skupině s furosemidem; poměr rizik činil 1,02 (95% interval spolehlivosti 0,89–1,18).¹¹

Kombinovaný ukazatel úmrtí nebo hospitalizace z jakékoli příčiny za 12 měsíců se vyskytl u 47,3 % versus 49,3 % pacientů (HR 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,83–1,02). Statisticky významný rozdíl prokázán nebyl. Studie tedy nepotvrdila superioritu torasemidu; vzhledem ke svému uspořádání však nepředstavuje formální důkaz ekvivalence. Interpretaci navíc omezují změny přidělené léčby a nedokonalá adherence.¹¹

Ani následná analýza příznaků a kvality života nezjistila převahu torasemidu. Rozdíl ve změně skóre KCCQ-CSS po 12 měsících byl prakticky nulový: 0,06 bodu (95% interval spolehlivosti −2,26 až 2,37; p = 0,96). Výsledek byl obdobný napříč kategoriemi ejekční frakce. Při volbě torasemidu je proto vhodné argumentovat možností individualizace a praktickými vlastnostmi léčby; příslib delšího přežití nebo obecně lepší kvality života současná randomizovaná data nepodporují.¹²

Renální funkce, elektrolyty a otázka vitaminů

Torasemid se z oběhu odstraňuje převážně jaterním metabolismem, který se podílí přibližně na 80 % celkové clearance. Zhoršení renální funkce proto ovlivňuje eliminaci mateřské látky méně než u léčiva závislého hlavně na renálním vylučování. Současně však při renálním selhání klesá dodávka torasemidu do místa působení a daná dávka může mít slabší natriuretický účinek. Farmako­kineticky příznivý profil tak není zárukou dostatečné diurézy při nízké dávce ani důkazem nefroprotekce.⁶

Při léčbě oběma přípravky je nutné myslet na hypovolemii, hypotenzi a poruchy elektrolytů. Torasemid není kalium šetřící diuretikum a nelze u něj slibovat nepřítomnost ztrát draslíku či hořčíku. Nižší výskyt nízké kalemie v TORIC není dostatečným podkladem pro obecné tvrzení o elektrolytové bezpečnosti. Opatrnost vyžadují také lékové interakce: nesteroidní antirevmatika mohou oslabit účinek, hypokalemie zvyšuje riziko toxicity digoxinu a kombinace s aminoglykosidy může zvýšit nefrotoxicitu i ototoxicitu.^10,16

Úvaha o ztrátách vitaminů se týká především thiaminu, vitaminu B₁. Malá experimentální studie u zdravých dobrovolníků prokázala zvýšení jeho močového vylučování po furosemidu, ale také při zvýšení diurézy infuzí fyziologického roztoku. Pozorování tedy podporuje vztah k intenzitě diurézy a neopravňuje k tvrzení, že torasemid před deficitem thiaminu chrání. Při volbě mezi oběma přípravky tak nelze vycházet z předpokladu odlišného vlivu na thiamin. Klinicky má význam především posouzení výživy a rizika deficitu u konkrétního nemocného.¹³

Zavedení torasemidu do české ambulantní praxe

České SPC rozlišuje indikace podle síly přípravku: tablety 2,5 mg jsou určeny pro esenciální hypertenzi, tablety 5, 10 a 20 mg pro léčbu a prevenci opakování srdečních otoků či výpotků při srdečním selhání. Pro tuto druhou indikaci uvádí zahájení dávkou 5 mg jednou denně, při nedostatečném účinku zvýšení na 10 mg a následně až na 20 mg denně. Tablety se užívají ráno. Zahraniční zkušenosti s vyššími dávkami nebo jinými příčinami otoků nelze automaticky přenášet do české registrované indikace.⁵

Při převodu z furosemidu je třeba rozlišovat perorální a intravenózní podání. Pro perorální léčbu se tradičně používají poměry furosemid : torasemid mezi
2 : 1 a 4 : 1. Studie TRANSFORM-Mecha­nism podpořila přibližný poměr 4 : 1 pro srovnatelnou natriurézu. Orientačně tak 40 mg perorálního furosemidu odpovídá přibližně 10 mg per­orálního torasemidu. Přepočet je výchozím odhadem, nikoli pevnou zárukou stejné klinické odpovědi.^7,11

Například u stabilního pacienta užívajícího celkem 40 mg furosemidu denně může být 10 mg torasemidu jednou denně rozumným výchozím převodem. Konečná volba závisí na přetrvávající kongesci, krevním tlaku, renální funkci a dosavadní odpovědi. Pacient potřebuje srozumitelně vysvětlit, který přípravek nahrazuje který, aby omylem nepokračoval v užívání obou.

Před změnou léčby je vhodné zhodnotit hmotnost, otoky, dušnost, krevní tlak včetně případné ortostatické reakce, krea­tinin, eGFR, natremii a kalemii, podle situace také magnezemii. Po nasazení či změně dávky kličkového diuretika se obvykle kontrolují renální funkce a elektrolyty za jeden až dva týdny, u rizikových nemocných přibližně za pět až sedm dnů nebo dříve podle klinického stavu. Tyto intervaly odpovídají obecným postupům monitorování kličkové diuretické léčby, nikoli specifickému požadavku SPC tora­semidu.^14,15

Součástí domluvy má být pravidelné vážení za obdobných podmínek, sledování dušnosti a otoků a plán kontaktu s lékařem při zhoršení. Příjem tekutin je nutné přizpůsobit stupni kongesce, renální funkci a aktuálním ztrátám; paušální doporučení „hodně pít“ ani nepřiměřená restrikce nejsou vhodné. Pozdní večerní dávka může zhoršovat nykturii a komplikovat bezpečný pohyb staršího člověka v noci.^1,16

Závěr

Torasemid rozšiřuje možnosti individuálně vedené diuretické léčby v české praxi. Jeho předností je vysoká a relativně spolehlivá perorální biologická dostupnost, dlouholetá zahraniční zkušenost a obvyklé podávání jednou denně. Může být vhodnou volbou při kolísavé odpovědi na furosemid nebo při obtížích s každodenním režimem léčby. Přechod má mít konkrétní klinický důvod, odpovídající dávku a následnou kontrolu. Cílem je pacient bez kongesce, který léčbu dobře snáší a pravidelně užívá, při nejnižší účinné dávce diuretika a optimální léčbě základního onemocnění.