Pacient s metabolickým syndromem: Jak volit terapii s ohledem na cévní věk?

Souhrn

U pacientů s metabolickým syndromem se může proces cévního stárnutí urychlit dlouho předtím, než se objeví manifestní komplikace. Dva pacienti stejného chronologického věku tak mohou mít zcela odlišné riziko infarktu myokardu, CMP či renálního postižení. Včasná identifikace těchto rozdílů je zásadní: umožňuje cíleně zasáhnout do mechanismů, které vedou k akcelerované ateroskleróze a orgánovému poškození. Jak tedy optimálně hodnotit cévní věk u metabolicky rizikových pacientů –⁠ a jak zvolit terapii, která může tento proces zpomalit?

V průběhu života dochází přirozeně ke změnám struktury a funkce cév. Tyto změny se následně významně podílejí na vzniku a manifestaci kardiovaskulárních onemocnění. Mezi základní faktory, které ovlivňují stárnutí cévního systému, patří kalendářní věk, životní styl, přidružená onemocnění, dědičnost, pohlaví, socioekonomický status, psychologické faktory a vlivy životního prostředí. U některých pacientů dochází k předčasnému stárnutí cévního systému. Řadu z těchto faktorů lze pří­znivě ovlivnit. Mezi nejvýznamnější patří změna životního stylu a terapie přidružených onemocnění (především hypertenze, diabetes mellitus [DM2] a smíšená dyslipidemie). Zvýšení kardiovaskulárních rizik spojených například s DM2 uvádí tabulka 1. Proto má zásadní význam identifikace osob v riziku a včasné zahájení odpovídající terapie.

Stratifikace rizika a diagnostika metabolických poruch

Na co se zaměřit při stratifikaci rizika u pacientů s metabolickými poruchami a diabetes mellitus 2. typu?

Parametry glukózového metabolismu (FPG –⁠ glykemie nalačno, glykovaný hemo­globin [HbA_1c], případně orální glukózový toleranční test [oGTT]) je třeba určit u všech pacientů s manifestní aterosklerotickou kardiovaskulární (KV) příhodou nebo s vysokým kardiovaskulárním rizikem. V případě, že je zjištěn prediabetes u pacienta v primární prevenci kardiovaskulárního onemocnění, určuje se celkové KV riziko pomocí tabulek SCORE2 a SCORE2-OP. Prediabetes je charakterizován hodnotou FPG v rozmezí 5,6–6,9 mmol/l (hraniční glykemie nalačno) nebo 7,8–11 mmol/l (porušená glukózová tolerance). Pokud má pacient s prediabetem další rizikové faktory, může splňovat kritéria metabolického syndromu (MS). Vedle harmonizované definice MS z roku 2009 se v praxi využívají i další kritéria, přičemž prevalence MS v jednotlivých populacích se liší právě podle použitých kritérií (10–50 %).

Kumulace rizikových faktorů u MS vede k 2–3× vyššímu riziku předčasných KV příhod a 5× vyššímu riziku DM2. Mezi nejrizikovější pacienty patří jedinci s metabolickým syndromem a současnou inzulinovou rezistencí. Inzulinová rezistence je příčinou aterogenní dyslipidemie, kterou provází mírné zvýšení triglyceridů, přítomnost malých denzních LDL částic a malých denzních HDL částic.

Komplexní léčba ovlivňující cévní věk

Základem terapie je zdravý životní styl, dále léčba dyslipidemie, hypertenze a hyper­glykemie. Metabolický syndrom, zejména s inzulinovou rezistencí, představuje riziko pro rozvoj DM2. Renální i srdeční selhání KV riziko u DM2 rozvíjí postupně a je třeba jej stratifikovat. Včasné vyhledání rizikových jedinců a zahájení intervence je podmínkou zabránění rozvoji diabetických a KV komplikací či jejich oddálení. Rozvinutý DM2 potom v souvislosti s vysokým TK zásadně zvyšuje riziko mortality (Obr. 1).

Cévní věk je možné ovlivnit mnoha způsoby. Základní farmakologické prostředky vycházejí z předpokladu efektivní terapie všech rizikových stavů, které působí negativně. Je to především ovlivnění dvou základních faktorů: hyperlipidemie a hypertenze, které velmi často působí společně. V roce 2019 přinesla Evropská kardiologická společnost nové cílové hodnoty LDL-cholesterolu (LDL-ch) podle skóre rizika pacienta:

•
nízké riziko (< 1 %): hodnota LDL-ch pod < 3,0 mmol/l,

•
středně zvýšené riziko (≥ 1 % a < 5 %): hodnota LDL-ch pod < 2,6 mmol/l nebo snížení o nej­méně 50 % hodnot před léčbou,

•
vysoké riziko (≥ 5 % a < 10 %): hodnota LDL-ch pod < 1,8 mmol/l nebo snížení o nejméně 50 % hodnot před léčbou,

•
velmi vysoké riziko (≥ 10 %): hodnota LDL-ch pod < 1,4 mmol/l nebo snížení o nejméně 50 % hodnot před léčbou,

•
extrémní riziko (nemocní s rekurentní atero­trombotickou příhodou do dvou let po první události při zavedené léčbě): hodnota LDL-ch pod < 1,0 mmol/l.

U pacientů s arteriální hypertenzí je nezbytné intervenovat s cílem dosažení cílových hodnot krevního tlaku.

V této souvislosti stojí za pozornost výsledky některých studií, které ukazují velmi významný vliv délky expozice rizikovým faktorům (hypertenze a vysoké hladiny LDL-cholesterolu). Svědčí o tom analýzy dalšího sledování pacientů z placebem kontrolovaných studií, kdy po nasazení hypolipidemické léčby původně placebem léčeným pacientům přetrvával významný rozdíl v endpointech studií (např. analýza studie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA, která sledovala vliv 10 mg atorvastatinu u hypertoniků s mírně zvýšenými hladinami cholesterolu a prokázala dlouhodobou perzistenci pozitivního efektu včas zahájené terapie).

Z těchto dat vyplývá, že máme v rukou velice účinné farmakologické nástroje pro příznivé ovlivnění cévního věku pacienta. Tyto spočívají v důsledné terapii hlavních komponent negativně ovlivňujících cévní stáří: arteriální hypertenze a hyperlipidemie. Hlavní cíl musí být komplexní a tím je časná detekce rizikových faktorů již v iniciálních stadiích a jejich důsledná terapie.

Největší přínos prokázala kombinace inhibitorů RAS a statinů. Jejich fixní kombinace v jedné tabletě může zvýšit adherenci k léčbě, a dosáhnout tak účinné prevence KV příhod. Pro úplnost nelze opomenout nefarmakologické prostředky, mezi které patří dostatek pravidelné pohybové aktivity, udržování optimální tělesné hmotnosti, komplex dietních opatření, dostatek kvalitního spánku či omezení kouření.

Racionální volba antihypertenzní terapie –⁠ kombinace perindopril/indapamid

Použití fixních lékových kombinací k léčbě hypertenze podporuje doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi už z roku 2013. Aktuální evropská doporučení navíc kladou důraz na zahájení léčby již v prvním stupni hypertenze dvojkombinací, což reflektuje potřebu rychlejší a efektivnější kontroly krevního tlaku a lepší adherence. Použití fixní lékové kombinace se zdá být výhodné jednak u středně těžké hypertenze u jinak zdravých aktivních nemocných, pro které je představa nutnosti dlouhodobého užívání léků dosti nepříjemná. Nicméně též polymorbidní nemocní mohou uvítat zjednodušení často velmi složitých dávkovacích schémat. Dobře zvolená kombinace antihypertenziv, jakou je například perindopril/indapamid, navíc vede ke vzájemnému zvýšení hypotenzního účinku a zároveň ke snížení rizika nežádoucích účinků, jmenovitě hyperkalemie, k níž může vést podávání inhibitorů ACE, i hypokalemie, k níž může vést naopak podávání indapamidu.

Indapamid má ze všech diuretik nejslabší diuretický účinek a je velmi dobře snášen. Na rozdíl od thiazidových diuretik je účinek indapamidu dán především působením na cévní stěnu (snižuje reaktivitu na presorické podněty). Indapamid navíc potlačuje přenos vápníkových iontů přes buněčné membrány, a tak snižuje intracelulární koncentraci vápníku.

Perindopril patří mezi nejlépe prostudované inhibitory ACE a dlouhodobě si drží své výsadní postavení v léčbě arteriální hypertenze, zejména u pacientů s vysokým kardiovaskulárním a metabolickým rizikem. Ve srovnání s jinými antihypertenzivy vykazuje nejen silný a perzistentní účinek na snížení krevního tlaku (např. na rozdíl od ramiprilu i spolehlivý efekt po celých 24 hodin, tj. umožňuje podávání 1× denně), ale i řadu pleiotropních účinků, které přímo ovlivňují cévní a srdeční struktury. Perindopril prokazatelně zlepšuje endoteliální funkci, snižuje arteriální tuhost, zpomaluje progresi aterosklerózy a přispívá k regresi hypertrofie levé komory, což je zvláště důležité u obézních pacientů s hypertenzí a incipientním srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí. Důležitou výhodou je i jeho metabolická neutralita –⁠ perindopril ne­ovlivňuje negativně glykemii ani lipidový profil, a je proto vhodný i u pacientů s diabetem 2. typu nebo metabolickým syndromem.

Ve studii FORSAGE z roku 2020 vedlo tříměsíční podávání kombinace perindoprilu a indapamidu ke srovnatelnému výsledku bez ohledu na výchozí BMI –⁠ systolický krevní tlak (STK) se snížil o asi 40 mmHg a diastolický krevní tlak (DTK) o asi 19 mmHg ve všech skupinách (normální hmotnost, nadváha, obezita).

Význam optimalizace antihypertenzní terapie u diabetiků dokládají i studie ADVANCE a dále i její pokračování ADVANCE-ON, které sledovaly více než 11 000 pacientů s diabetem 2. typu. Studie prokázaly, že přidání perindoprilu a indapamidu ke standardní léčbě vedlo k významnému snížení výskytu mikro -⁠ i makro­vaskulárních komplikací, zejména renálních a kardiovaskulárních příhod. Dlouhodobá data z ADVANCE-ON na víc ukázala, že benefity této terapie přetrvávaly ještě pět let po jejím ukončení, včetně poklesu mortality z jakékoli příčiny, a to i při relativně malém snížení TK (Obr. 2). Tyto výsledky zdůrazňují důležitost volby účinné antihypertenzní léčby, která chrání nejen krevní tlak, ale i cílové orgány, jako jsou ledviny, srdce a cévy, a přispívá ke zlepšení celkové prognózy pacientů s diabetem 2. typu. Perindopril a indapamid jsou velmi výhodnou a klinicky ověřenou kombinací, která poskytuje nejen výbornou kontrolu krevního tlaku, ale i komplexní kardiovaskulární ochranu (Obr. 3).

Závěr

Monoterapie antihypertenzivy postačuje jen u menší části nemocných s arteriální hypertenzí, což reflektují i odborná doporučení: většina hypertoniků vyžaduje již od počátku léčby kombinaci dvou léků. Podle doporučených postupů European Society of Hypertension (ESH) spolu s European Society of Cardiology (ESC) je preferovanou strategií zahájit farmakoterapii u většiny pacientů fixní dvojkombinací (např. inhibitor RAS + diuretikum nebo blokátor kalciových kanálů).

U pacientů s metabolickým syndromem, kteří již nesou zvýšené kardiovaskulární riziko, má zahájení terapie dvojkombinací zvlášť velký význam. Kom­binace umožňuje efektivnější dosažení cílových hodnot krevního tlaku, minimalizaci vedlejších účinků a lepší ochranu cílových orgánů (srdce, cévy, ledviny). V kontextu ovlivnění „cévního věku“ tak fixní kombinační terapie vykazuje synergický pozitivní efekt, který monoterapie s největší pravděpodobností nezajistí. Při volbě antihypertenzní terapie u pacientů s metabolickým syndromem je třeba toto zohlednit a preferovat metabolicky neutrální lékové skupiny.

Podpora adherence formou fixní kombinace navíc zvyšuje reálnou účinnost léčby, což je klíčové pro prevenci předčasného cévního stárnutí a dlouhodobých kardiovaskulárních komplikací.