Kdy nasadit evolokumab? Příklady z praxe

Souhrn

Velká část pacientů s vysokým i s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem stále nedosahuje cílové hodnoty LDL-cholesterolu, přestože jsou k dispozici velmi účinná hypolipidemika. Příčinami jsou nedostatečná adherence pacientů k léčbě, nadhodnocování svalových vedlejších účinků statinů a inerce lékařů ke zvyšování dávek statinu, k zahájení kombinace s ezetimibem i indikace pacientů do centra léčby inhibitory PCSK9. Jsou uvedeny dvě kazuistiky pacientů s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a řešení jejich léčby hypolipidemiky.

A teroskleróza (AS) patří stále k neinfekční epidemii současné doby. Jde o chronické progresivní onemocnění, které se rozvíjí ve stěnách velkých a středních tepen již od dětství v závislosti na řadě faktorů životního stylu i genetického pozadí jedince. Za nejkauzálnější rizikový faktor se považuje hladina cholesterolu, a to především LDL-cholesterolu (chol), který je nesen do orgánů, ale také do stěn tepen. Mírný zánět v endotelu a zvýšená hladina LDL-chol vedou pod vlivem dalších rizik (hypertenze, kouření, stres aj.) k rozvoji aterosklerotického plátu. Snížení koncentrace LDL-chol v krvi vede k významnému snížení rizika aterosklerotických komplikací (především akutního koronárního syndromu, ischemické cévní mozkové příhody, ale i aterosklerotických plátů v karotických a periferních tepnách).

Objev statinů znamenal významný milník v léčbě dyslipidemií a poté v prevenci rozvoje i léčby aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO). Přestože statiny v maxi­málních dávkách (tj. 80 mg atorvastatinu nebo 40 mg rosuvastatinu) dokážou snížit LDL-chol v průměru o 50 %, řada studií prokazuje, že cílové hladiny LDL-chol nejsou dosahovány u velkého počtu pacientů, a dokonce u pacientů, kteří již prodělali aterotrombotickou příhodu, je kontrola cholesterolu horší než u pa­cientů bez manifestního ASKVO, jak ukazují studie EUROASPIRE a Da Vinci.^1,2 Příčinou této situace je přece­ňování a obava z vedlejších svalových účinků statinů, tj. úplná nebo částečná intolerance statinů, špatná adherence pacientů ke každodennímu užívání tablet, ale i terapeutická inerce ze strany lékařů, především k intenzivním dávkám statinů. Inerce se však vyskytuje i u indikace ezetimibu k tolerované dávce statinu a také k indikaci pacienta do Centra léčby inhibitory PCSK9.

Velkým průlomem v léčbě dyslipidemií a prevenci ASKVO bylo zavedení inhibitorů PCSK9, jejichž přidání k léčbě základními hypolipidemiky vede k dalšímu poklesu LDL-chol v průměru o 60 %. Jedná se sice o nákladnou, ale velmi účinnou, bezpečnou a výborně tolerovanou injekční léčbu (většinou 2× měsíčně subkutánně). Jejich užívání významně redukuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu podle studií FOURIER³ s evolokumabem a také ODYSSEY OutcomeS⁴ s aliroku­mabem. Inhibitory PCSK9 nejen redukují hladinu LDL-chol, ale mírně snižují koncentrace triglyceridů (TG) a lipoproteinu (a) [Lp(a)] a lehce zvýší HDL-chol. Na kardioprotekci inhibitorů PCSK9 se podílejí také jejich pleiotropní účinky, především protizánětlivé a antitrombotické, které byly prokázány ve studiích.^5,6

Pacienti s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem (Tab. 1) a pacienti s velmi vysokým KV rizikem (Tab. 2) by měli dosáhnout hladiny LDL-chol pod 1,8 a pod 1,4 mmol/l a zároveň snížení LDL-chol nejméně o 50 %.⁷ Někdy stačí přidat ezetimib 10 mg, který dokáže redukovat LDL-chol o dalších 10–15 %, avšak mnohdy ani přidání ezetimibu k léčbě maximálně tolerovanou dávkou statinu nevede k dosažení cílové hodnoty LDL-chol. Pak je třeba podle doporučených postupů volit další hypolipidemika, tzn. poslat pacienta do centra léčby inhibitory PCSK9.

Zdravotní pojišťovny uhradí léčbu inhibitory PCSK9 všem pacientům s fami­liární hypercholesterolemií (FH) nebo s prokázanou aterosklerózou (stenóza tepny 50 % a více) nebo s manifestním ASKVO, pokud na zavedené statinové léčbě s přidaným ezetimibem nebo i bez ezetimibu (nutno vysvětlit v dokumentaci pacienta, proč nebyl ezetimib přidán) přetrvává vyšší hladina LDL-chol ≥ 2,5 mmol/l a pokud jsou splněny další podmínky (spolupracující pacient s dobrou adherencí k doporučením lékaře, k užívání ostatní medikace, s nefatální prognózou). Zvážení úhrady léčby bude provedeno v centru léčby inhibitory PCSK9.

Kazuistika 1

Šedesátidvouletý muž byl léčen od svých 55 let na arteriální hypertenzi; nyní užívá kombinaci trandolapril 10 mg a amlodipin 5 mg. Před dvěma měsíci prodělal akutní koronární syndrom (AKS) v oblasti spodní stěny, byla mu provedena PCI a kromě duální antitrombotické léčby mu byl nasazen ke stávající léčbě hypertenze kardioselektivní beta­blokátor nebivolol 5 mg a rosuvastatin 40 mg. Nyní (tj. po dvou měsících po AKS) mu bylo provedeno kontrolní vyšetření včetně kompletního lipidogramu. Bylo zjištěno, že pacient nedosahuje na maximální léčbě rosuvastatinem cílové hodnoty LDL-chol pod 1,4 mmol/l, a proto byl odeslán do lipidové ordinace k indikaci inhibitoru PCSK9.

Lipidogram před léčbou statinem: celkový chol 5,4; HDL 1,0; LDL-chol 4,2; TG 0,98 mmol/l; Lp(a) 172 nmol/l. Po dvou měsících léčby rosuvastatinem 40 mg: LDL-chol 2,54.

Poslat pacienta do centra léčby PCSK9i bylo velmi správné a včasné rozhodnutí. Kdyby kardiolog přidal k léčbě statinu ezetimib 10 mg, LDL-chol by dosáhl hodnoty asi 1,98 mmol/l, tj. nedosáhl by doporučované cílové hodnoty, ale již by ztratil hlavní úhradovou podmínku, tj. LDL-chol ≥ 2,5 mmol/l.

Byla zahájena léčba evolokumabem 140 mg (1 ampule) s. c. à 14 dnů. Kontrolní odběry krve se provádí po třech měsících léčby PCSK9i (po 6 ampulích evolokumabu). U našeho pacienta došlo ke snížení LDL-chol na 1,03 mmol/l. Pacient dosáhl cílové hodnoty LDL-chol (pod 1,4 mmol/l) i více než 50% poklesu původní hodnoty (původní LDL-chol 4,2 mmol/l) a více než 40% poklesu LDL-chol od zahájení léčby evolokumabem (LDL-chol 2,54 mmol/l před léčbou evolokumabem), což je podmínka k pokračování hrazené léčby inhibitorem PCSK9.

Podle doporučených postupů má pacient po AKS dosáhnout cílové hodnoty LDL-chol do tří měsíců od příhody. Prosazuje se strategie „strike early, strike strong strategy“, tj. zasáhni (udeř) včas a silně (intenzivně). Aby to bylo reálné v klinické praxi, měla by být indikace inhibitorů PCSK9 přístupnější, např. všem kardiologům nebo všem lékařům.

V tomto případě postupoval kardiolog dobře a pacient dosáhl cílové hodnoty LDL-chol relativně brzo. V praxi se však často stává, že pacient má první kontrolní vyšetření po akutním koronárním syndromu u kardiologa nebo internisty za více než tři měsíce. V případě intolerance vysoké dávky statinu se nejprve upravuje hladina statinu nebo se testuje další statin, jehož dávka se postupně titruje a spolu s opakovanými kontrolními odběry krve se doba k indikaci inhibitorů PCSK9 prodlužuje. Než dojde k zahájení léčby PCSK9i a jeho schválení, uběhne většinou mnoho měsíců. Vyřešit tento organizační problém by bylo možné například tím, že by se inhibitory PCSK9 indikovaly každému pacientovi s AKS, např. ještě v průběhu hospitalizace na intervenční kardiologii, jak ukazují studie s inhibitory PCSK9. Tím by byla zcela naplněna strategie „strike early, strike strong“.

Kazuistika 2

Sedmdesátiletá nemocná je 15 let léčena pro arteriální hypertenzi (telmisartan 40 mg a indapamid 2,5 mg) a 10 let pro diabetes mellitus 2. typu (metformin 2× 1000 mg, dapagliflozin 10 mg). Nyní prodělala ischemickou tranzitorní ataku mozku (TIA) a byla jí indikována léčba rosuvastatinem 40 mg denně. Pacientka však udávala po měsíci užívání statinu silné bolesti obou dolních končetin, došlo i ke trojnásobnému zvýšení CK, a proto byla léčba rosuvastatinem ambulantním neurologem vysazena a pa­cientka byla odeslána do lipidové ordinace k úpravě léčby.

Lipidogram ukázal smíšenou dyslipidemii: celkový cholesterol 6,5; HDL 1,0; LDL-chol 3,92; TG 2,5 mmol/l; non-HDL-chol 5,5 mmol/l; Lp(a) 58 nmol/l; glykemie 7,2 mmol/l; glyk. Hb 55 mmol/mol.

Pacientka měla uspokojivé hodnoty TK: 132/80 mmHg; P 74/min prav. a dobře kompenzovaný DM 2. typu. BMI 28,5 kg/m² a obvod pasu 102 cm svědčí pro abdominální nadváhu.

Aby byla prokázána totální statinová intolerance, byl testován druhý statin, nejprve v dávce 10 mg atorvastatinu s dobrou tolerancí v prvním měsíci, a proto byla zvýšena dávka na 20 mg a přidán ezetimib 10 mg. Při kontrole za dva měsíce však pacientka opět udávala bolesti svalů, které ji omezovaly v pohybu. a odmítla jakýkoli další statin. Po důkladné edukaci o prospěšnosti statinů i v malé dávce v kombinaci s ezetimibem souhlasila s léčbou atorvastatinem 10 mg (kterou původně dobře snášela) v kombinaci s ezetimibem.

Celkový chol 5,8; HDL-chol 0,98; TG 2,0; LDL-chol 2,95 mmol/l.

I když došlo k poklesu LDL-chol z hodnoty 3,92 na 2,95 mmol/l, cílová hodnota LDL-chol pod 1,4 mmol/l nebyla dosažena. Pacientka splňovala kritéria k úhradě inhibitorů PCSK9: byla v sekundární prevenci ASKVO, měla dobrou adherenci k ostatní léčbě a spolu­pracovala. Hodnota jejího LDL-chol také splňovala kritérium úhrady (LDL-chol byl ≥ 2,5 mol/l). Byl indikován evolokumab 140 mg s. c. à 14 dnů. Pacientka byla edukována k aplikaci subkutánních injekcí, které zvládala dobře a léčbu také snášela bez jakýchkoli vedlejších účinků.

Po třech měsících léčby bylo provedeno kontrolní vyšetření lipidů: celkový chol: 3,92; HDL 1,1; TG 1,90; LDL-chol 1,35 mmol/l.

Pacientka splnila podmínku k úhradě další aplikace evolokumabu. Došlo k více než 40% snížení LDL-chol (z 2,95 na 1,3 mmol/l). LDL-chol se snížil o více než 50 % (původní LDL-chol 3,92 mmol/l) a byl v cílové hodnotě podle doporučených postupů.

Pacienti s diabetem, a zvláště starší ženy, hůře tolerují léčbu statiny, a pokud ji tolerují, většinou v menších dávkách. Kombinace s ezetimibem je proto velmi výhodná a především u diabetiků, jak prokázala studie IMPROVE IT.⁸ Přesto tato kombinovaná terapie nevedla u naší pa­cientky k cílovým hodnotám LDL-chol. Z hlediska úhradové vyhlášky měla pa­cientka „štěstí“, že prodělala TIA mozku, neboť pokud by byla bez manifestní příhody ASKVO a bez významné stenózy tepny, nesplnila by úhradovou vyhlášku pro léčbu PCSK9i. Existuje mnoho pacientů s diabetem v primární prevenci ASKVO (tedy bez prodělané aterotrombotické příhody a bez významné stenózy tepny), přestože jsou ve vysokém nebo i velmi vysokém riziku (Tab. 1 a 2). V takovém případě nelze indikovat terapii PCSK9i hrazenou zdravotní pojišťovnou. Hrazená léčba PCSK9i u takového pa­cienta s diabetem ve (velmi) vysokém KV riziku je možná, jen pokud by měl pacient zároveň potvrzenou nebo pravděpodobnou FH.