Menopauza a tělesná hmotnost

Souhrn

Přibývání na váze u žen v menopauze je zejména důsledkem poklesu bazálního metabolismu spojeného se sarkopenií a poruch spánku, které jsou součástí akutního klimakterického syndromu. To vede nejen k rozvoji nadváhy a obezity, ale hlavně ke zvýšení rizika všech s nadváhou spojených onemocnění. Příznaky akutního klimakterického syndromu jsou tak vlastně vítaným upozorněním ženy na nutnost se začít výrazně více starat o zdravý životní styl včetně udržování zdravé tělesné váhy v životní fázi zbavené protektivních účinků estrogenů. Vedle volby účinné hormonální či nehormonální léčby akutního klimakterického syndromu, dietetických úprav a pohybové aktivity je u části žen v menopauze vhodné zařadit do komplexní péče o jejich zdraví i moderní antiobezitika.

Reprodukční věk u ženy přechází do senia přes takzvaný přechod čili klimakterium. Po vyhasnutí funkce vaječníků ve smyslu produkce estrogenů, které fyziologicky nastupuje kolem 50. roku věku, u 30 % žen jen vymizí menstruace. Zbylých 70 % žen má některé z příznaků akutního klimakterického syndromu. Potíže mohou předcházet poruchám menstruačního cyklu nebo je následovat. Mohou se vyskytovat společně, ale i izolovaně. Průměrná délka vazomotorických příznaků je 7,2 roku. Rozsáhlá symptomatologie klimakteria je dělena na syndromy:

• vegetativní (poruchy vazomotorické, psychické),
• organické (změny kožní, urogenitální),
• metabolické (ovlivnění lipidového spektra, ateroskleróza, osteoporóza, demence).

Jeho příznaky mohou být typické –⁠ návaly horka a noční pocení. Mohou se projevovat ale i v jiných oblastech –⁠ poruchy spánku, poruchy nálady, úzkosti, bolesti kloubů a svalů, kolísání krevního tlaku či bušení srdce, ztráta libida a přibírání na váze.

Není snadné odlišit přírůstek váhy spojený s věkem a přírůstek, který je způsoben menopauzou. Nicméně přibližně 70 % žen ve středním věku pozoruje při nezměněném příjmu potravy a fyzické aktivitě nárůst tělesné hmotnosti, a hlavně redistribuci tuku do abdominální oblasti.¹

Přírůstek hmotnosti v menopauze

Přírůstek hmotnosti je u žen ve středním věku častým problémem a byl popsán v řadě studií. Ve Study of Women Across the Nation (SWAN) ženy ve středním věku (n = 3064; průměrný věk 45,9 let) přibraly v průměru 0,7 kg ročně, nezávisle na věku při vstupu do studie, na rase či menopauzálním stavu,² stejně jako zdravé ženy v Biobehavioral Health in Diverse Midlife Women Study (n = 232; průměrný věk 43,42 let)³. Podobně ve studii Nurses’ Health Study (NHS) ženy ve středním věku (n = 41 518; průměrný věk 53,7 let) přibraly během osmi let sledování 0,4 kg ročně.⁴

Trvalý přírůstek hmotnosti v průběhu dospělosti může významně přispívat k rozvoji nadváhy a obezity. Ve slavné studii Women’s Health Initiative (WHI) měla třetina žen nadváhu a čtvrtina obezitu již při vstupu do studie (věk 50 až 79 let), 36 % účastnic zaznamenalo během tří let klinicky významný přírůstek hmotnosti o více než 3 % tělesné hmotnosti.⁵ Obecné populační studie nárůst váhy podceňují, neboť velká část žen, které ve středním věku přibírají na váze, nesplňuje kritéria nadváhy či obezity.⁶ Při stratifikaci podle menopauzálního statusu mají peri -⁠ a postmenopauzální ženy významně vyšší absolutní i relativní množství tělesného tuku než ženy premenopauzální.⁷ Současně dochází k nárůstu centrální tukové distribuce projevující se postupným zvyšováním obvodu pasu od premenopauzy přes peri­menopauzu až k postmenopauze⁸ a ztrátě bez tukové (svalové) hmoty⁹.

Patofyziologie

Systematický přehled zahrnující 2472 žen ukázal, že přírůstek hmotnosti byl po zohlednění různých statistických modelů přičítán spíše stárnutí než
menopauzálnímu statusu. Menopauza však byla silným prediktorem zvýšené centrální tukové akumulace –⁠ obvod pasu se během menopauzálního přechodu zvětšil o 4,63 cm.⁷

Celkový energetický výdej (TEE) se skládá z 60–80 % z bazálního metabolismu (BMR), resp. klidového metabolického výdeje (RMR), a zbytek tvoří energetický výdej při aktivitě a dietou indukovaná termogeneze (DIT). BMR i RMR s věkem lineárně klesají v důsledku poklesu objemu svalové hmoty, což vede k poklesu celkového energetického výdeje.¹⁰ Pokud se stravovací návyky a fyzická aktivita nemění, může s přibývajícím věkem přirozeně docházet k nárůstu hmotnosti.

Nedostatek estrogenu po menopauze je spojen se zvýšenými zánětlivými markery vedoucími k degradaci svalů.¹¹ Estrogen navíc přímo působí na svalové kmenové buňky a podporuje udržení a regeneraci svalové tkáně –⁠ tyto účinky jsou po menopauze oslabené.¹² Také pokles androgenů je spojen se zvýšeným rizikem sarkopenie.¹³ K udržení svalové hmoty je třeba alespoň 150 minut středně intenzivní aktivity týdně, což například ve výše citované studii SWAN splňovalo pouze 7,2 % žen.¹⁴ I samotné vazomotorické příznaky negativně ovlivňují možnosti fyzické aktivity, a jsou tak spojeny s nárůstem hmotnosti.¹⁵

Nedostatečný spánek nutný k regeneraci organismu je spojován s přírůstkem hmotnosti a větším obvodem pasu.¹⁶

Klinické důsledky hromadění tukové tkáně

Hromadění nadměrné tukové tkáně může přispívat k rozvoji kardiometabolických onemocnění, mechanických komplikací, nádorových onemocnění, změn kognice a duševního zdraví a ke zhoršení menopauzálních symptomů.

U žen mladších 50 let se prevalence metabolické dysfunkce asociované se steatotickým onemocněním jater (MASLD, dříve nealkoholové tukové onemocnění jater) pohybuje stabilně kolem 10–15 % a po 50. roce věku postupně stoupá, přičemž maxima 20–35 % dosahuje kolem 60 let. Tento trend nelze vysvětlit pouze stárnutím, neboť u mužů starších 50 let prevalence MASLD zůstává stabilní.¹⁷

Incidence diabetu a dyslipidemie se v průběhu života žen zvyšuje pomalu v rané dospělosti, prudce mezi 40. a 55. rokem a poté se tempo nárůstu zpomaluje.¹⁸ Data z kohort SWAN, Dutch Lifelines a UK Medical Research Council National Survey of Health Development ukazují, že zvýšený body mass index (BMI) ve středním věku –⁠ zejména v období blížící se menopauzy –⁠ je spojen s výraznějším nárůstem celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinů A a B, nezávisle na věku.¹⁹

Menopauza je významným a nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění, přičemž existuje inverzní lineární vztah mezi věkem nástupu menopauzy a tímto rizikem.²⁰ Přírůstek hmotnosti a změny tělesného složení ve středním věku jsou spojeny se zvýšeným rizikem KVO a mortality. Řada studií prokázala silnou souvislost mezi obezitou i centrální obezitou (nezávisle na BMI) a zvýšenou kardiovaskulární mortalitou u žen ve středním věku.²¹

Ženy, které během středního věku přešly z normálního BMI do pásma nad­váhy, měly o 60 % vyšší riziko nádorů spojených s obezitou –⁠ karcinomu jícnu, žaludku, kolorekta, jater, žlučníku, pankreatu, prsu, endometria, vaječníků a ledvin.²² Data ze studie NIH-AARP Diet and Health Study ukázala, že u postmenopauzálních žen neužívajících hormonální terapii vedl přírůstek hmotnosti o 10–19,9 kg mezi 35. a 50. rokem ke 40% zvýšení rizika karcinomu prsu, zatímco přírůstek > 50 kg znásobil toto riziko více než dvakrát.²³ Další studie uvádějí, že každý přírůstek 5 kg hmotnosti zvyšuje riziko postmenopauzálního karcinomu endometria o 39 %, karcinomu vaječníků o 13 % a kolorektálního karcinomu o 4 %.^24,25

Nadměrná adipozita je významným rizikovým faktorem obstrukční spánkové apnoe (OSA) v průběhu dospělosti, a to bez ohledu na pohlaví. Celosvětová prevalence OSA u žen se pohybuje mezi 3–25 %, přičemž data ukazují výrazný nárůst prevalence právě u žen ve středním věku.²⁶

Nadváha je logickou příčinou osteoartrózy nosných kloubů, nicméně pravděpodobně mechanismem produkce zánětlivých cytokinů ve viscerální tukové tkáni jsou obézní ženy častěji postiženy i artritidou nenosných kloubů. V Mel­bourne Women’s Midlife Health Project byl BMI jedním z faktorů přispívajících ke zvýšené prevalenci osteoartrózy u jinak zdravých žen středního věku.²⁷

Nadváha a obezita ve středním věku jsou u mužů i žen spojeny s poklesem kognitivních funkcí v pozdějším životě. V analýze studie Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) u 621 žen v časné menopauze (průměrný věk 52,7 roku) byla nižší kognitivní výkonnost měřená pomocí Modified Mini Mental Status spojena spíše s centrální než s celkovou obezitou.²⁸

Mezi tělesnou hmotností a duševním zdravím existuje komplexní, obousměrná a obvykle vzájemná interakce. U žen ve středním věku může být vyšší BMI spojen se zvýšeným výskytem depresivních příznaků a diagnózy velké deprese.²⁹

Ženy s nadváhou častěji trpí negativním vnímáním vlastního těla, což je spojeno s nižším vzrušením, sexuální touhou, lubrikací, orgasmem a sexuální spokojeností.³⁰ U žen ve středním věku je výchozí BMI nepřímo úměrný frekvenci pohlavního styku, avšak neexistuje souvislost mezi BMI a sexuální touhou, vzrušením či orgasmem.³¹

Ve srovnání se ženami s normální hmotností mají postmenopauzální ženy s obezitou čtyřikrát vyšší pravděpodobnost výskytu vulvovaginálního diskomfortu a vyšší prevalenci močové inkontinence.³²

Prevence nadváhy

Americká pracovní skupina pro preventivní služby (USPSTF) doporučuje intervence u dospělých s nadváhou nebo obezitou, avšak neposkytuje doporučení pro prevenci přibývání na váze u dospělých s BMI pod 25 kg/m²,³³ nicméně právě zde podle Women’s Perspective Services Initiative (WPSI) má poradenství zaměřené na redukci hmotnosti příznivé výsledky s minimem nežádoucích účinků.³⁴ Data z Pittsburgh Women’s Healthy Life Project ukazují, že hypokalorická dieta s příjmem 1300 kcal/den se sníženým obsahem nasycených tuků a cholesterolu během menopauzálního přechodu může zabránit přibývání na váze během 4,5letého sledování.³⁵ Studie WHI ukázala, že nízkotučná strava s vyšším příjmem zeleniny, ovoce a obilovin, bez cílené kalorické restrikce, zabraňuje přibývání na váze u postmenopauzálních žen. Intervence zaměřené na edukaci, koučink, motivační rozhovory a dietní změny, samostatně nebo v kombinaci s fyzickou aktivitou, jsou trvale účinnější než samotná fyzická aktivita.³⁶

Vazomotorické příznaky mohou výrazně ovlivnit životní styl ženy a přispívat k nárůstu hmotnosti a změnám tělesného složení, a proto si zasluhují řádnou léčbu, ať již hormonální, či
nehormonální. Existují přesvědčivé důkazy, že menopauzální hormonální terapie (MHT) snižuje vazomotorické příznaky a může vést ke zlepšení spánku, zvýšení fyzické aktivity a celkové kvality života, což jsou faktory, které mohou zmírnit přibývání na váze u žen ve středním věku.³⁷ MHT je spojena se snížením viscerální adipozity, celkové tukové hmoty, s menší ztrátou svalové hmoty a příznivým vlivem na energetický výdej, tyto účinky jsou však malé.^38,39

Z klinického hlediska je MHT hmotnostně neutrální; ačkoli některé ženy po jejím zahájení uvádějí nárůst hmotnosti, neexistují důkazy, že by MHT zvyšovala tukovou hmotu. Uváděný nárůst hmotnosti může souviset se zadržováním tekutin zprostředkovaným estrogenem
a/nebo progestogenem.⁴⁰

Léčba nadváhy a obezity

Komplexní intervence životního stylu zůstávají základem jak prevence přibývání na váze, tak redukce hmotnosti a měly by zahrnovat nutriční terapii, pohybovou aktivitu a behaviorální intervence. Pohyb pravděpodobně cestou snížení hladiny ghrelinu pomáhá zlepšovat kontrolu příjmu potravy. Příjem bílkovin alespoň 30 % celkového denního energetického příjmu nebo alespoň 1,2 g/ kg tělesné hmotnosti má během redukce hmotnosti u žen středního věku příznivý vliv na tělesné složení.⁴¹ Edu­kační materiály a příklady jídelníčků lze najít například na www.stob.cz.

Vzhledem k metabolickým a behaviorálním adaptacím na kalorickou restrikci nemusí některé ženy dosáhnout žádného úbytku hmotnosti a většina z těch, které zhubnou, následně hmotnost opět nabere pouze při intervencích životního stylu. Proto je v mnoha případech nutné zvážit druhou linii léčby, včetně antiobezitik, bariatrických endoskopických výkonů a metabolické/bariatrické chirurgie, a to v kombinaci se změnami životního stylu. Pro použití těchto metod existují jasně stanovené indikace (Tab. 1).⁴² V současné praxi se běžně využívají multi­modální přístupy k léčbě nadváhy a obezity.

Pokud definujeme obezitu jako neuroendokrinní poruchu s nerovnováhou příjmu a výdeje energie, pak očekáváme, že farmaka pomohou zvýšit energetický výdej (to se zatím nedaří) nebo ovlivní příjem, který je řízen z hypotalamu, a to cestou pocitu sytosti (homeostatický systém řízený leptinem, ghrelinem…) nebo cestou potěšení z jídla (hédonický systém řízený dopaminem a endokanabinoidy). Farmakoterapie je pak založena na ovlivnění těchto dvou systémů anebo na omezení vstřebání tuku z trávicího traktu.⁴³

Orlistat je inhibitor střevní lipázy, při dávce 120 mg denně snižuje vstřebávání tuků o 60 %. To vede k průměrné redukci váhy o 5 kg za rok. Obvykle se doporučuje perorální aplikace 3× denně 60 až 120 mg s jídlem. Při nedodržování diety, ale u některých jedinců i při ní, vede k nadýmání a steatorei s mastnými imperativními průjmy. Tyto nežádoucí účinky a to, že netlumí pocit hladu, snižují jeho terapeutické uplatnění. Z logiky působení snižuje vstřebávání vitaminů rozpustných v tucích a některých léků (amiodaron, antikonvulziva, levothyroxin…). Vedle snížení hmotnosti vede ke zlepšení lipidového spektra a snížení vzniku diabetu u obézních nediabetiků.⁴⁴

Fixní kombinace antagonisty opioidních receptorů naltrexonu 8 mg s aktivátorem proopiomelanokortinové osy bupropionem 90 mg snižuje touhu po jídle. Ve studii Contrave Obesity Research přinesl průměrné snížení hmotnosti o 9,3 % za rok, tedy asi 8 kg, snížení obvodu pasu, glykovaného hemoglobinu a zlepšení lipidového profilu, ale nikoli pokles krevního tlaku. Nežá­doucími účinky byly nauzea, zácpa, cefalea a zvracení.⁴⁵

Liraglutid je analog GLP-1 (glukagon-like peptid-1) delší dobu používaný v léčbě diabetu. Ve vzestupné dávce upravované podle klinické odpovědi do maximálně 3 mg denně subkutánně se používá v léčbě obezity. Na trhu je dostupný v aplikačním peru obsahujícím 18 mg léku v koncentraci 6 mg/ml. Tlumí produkci glukagonu, zvyšuje sekreci inzulinu, snižuje lipogenezi v tukové tkáni, navozuje pocit sytosti v mozku a zpomaluje vyprazdňování žaludku. Podle studií SCALE (Satiety and Clinical Adiposity, Liraglutide Evidence) přináší váhový úbytek 10,3 kg za rok užívání, tedy asi 9 %.⁴⁶ Prokazatelně snižuje kardiovaskulární příhody o 13 % (studie LEADER) a některé markery kardiovaskulárního rizika zlepšuje více, než by odpovídalo pouhému snížení tělesné hmotnosti –⁠ krevní tlak, glykovaný hemoglobin, hladiny LDL (studie SCALE).⁴⁷ Z nežádoucích účinků je častá nauzea a bolesti břicha, také únava a artralgie. Kontra­indikací podání je přecitlivělost na látku liraglutid.

Novější agonista GLP-1 semaglutid se subkutánní aplikací jednou týdně je v dávce 2,4 mg spojen se snížením váhy o 15 % za rok. Dostupný je jako před­plněné pero s 1 mg nebo 2 mg v 1,5 ml roztoku nebo 4 mg v 3 ml. Má všechny příznivé účinky výše popsaného liraglutidu včetně významného příznivého vlivu na ukazatele kardiovaskulárního rizika.⁴⁸

Tirzepatid má duální aktivitu. Je agonistou GLP-1 receptoru i GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) receptoru. Aplikuje se jednou týdně v dávce 2,5 mg až 15 mg (Tab. 2). Primárně byl určen pro léčbu diabetu, kde dochází k snížení glykovaného hemoglobinu, snížení tlaku i zlepšení lipidogramu.

Účinnost v léčbě obezity dokládají výsledky studie SURMOUNT-1. Jednalo se o dvojitě zaslepenou studii fáze III, kdy 2539 dospělých s BMI vyšším než 30 kg/ m² nebo s BMI 27–30 kg/m² s jednou komplikací obezity bylo rozděleno do skupin k podání tirzepatidu (5, 10 nebo 15 mg) nebo placeba po dobu 72 týdnů s možností eskalace dávky v posledních 20 týdnech. Počáteční průměrná hmotnost činila 104,8 kg při průměrném BMI 38,0 kg/m². Po podání tirzepatidu došlo ke změně hmotnosti o −16,0 %, −21,4 % a −22,5 % v závislosti na dávce tirzepatidu a −2,4 % po placebu.⁴⁹

Ve studii SURMOUNT-4 (Continued Treatment With Tirzepatide for Mainte­­nance of Weight Reduction in Adults With Obesity) bylo dosaženo snížení váhy od 20 % za 36 týdnů, respektive 25 % za 88 týdnů.⁵⁰

Léčba nadváhy a obezity vyžaduje pravidelné kontroly dosahování vytčených cílů a při farmatkoterapii také bezpečnosti léčby (Tab. 3).

Tirzepatid je indikován jako doplněk k nízko­kalorické stravě a zvýšené fyzické aktivitě pro kontrolu tělesné hmotnosti, včetně snížení a udržení tělesné hmotnosti u dospělých s počátečním indexem tělesné hmotnosti (BMI):

• ≥ 30 kg/m² (obezita) nebo
• ≥ 27 až 30 kg/m² (nadváha), za přítomnosti alespoň jednoho komorbidního stavu souvisejícího s tělesnou hmotností (např. hypertenze, dyslipidemie, obstrukční spánková apnoe, kardiovaskulární onemocnění, pre­diabetes nebo diabetes mellitus 2. typu).⁵¹

Závěr

Přibývání na váze u žen v menopauze je zejména důsledkem poklesu bazálního metabolismu spojeného se sarkopenií a poruch spánku, které jsou součástí akutního klimakterického syndromu. To vede nejen k rozvoji nadváhy a obezity, ale hlavně ke zvýšení rizika všech s nadváhou spojených onemocnění.

Příznaky akutního klimakterického syndromu jsou tak vlastně vítaným upozorněním ženy na nutnost se začít výrazně více starat o zdravý životní styl včetně udržování zdravé tělesné váhy v životní fázi zbavené protektivních účinků estrogenů.

Vedle volby účinné hormonální či nehormonální léčby akutního klimakterického syndromu, dietetických úprav a pohybové aktivity je u části žen v menopauze vhodné zařadit do komplexní péče o jejich zdraví i moderní antiobezitika.