Familiární hypercholesterolemie – diagnostika a léčba

Souhrn

Familiární hypercholesterolemie je dědičné metabolické onemocnění spojené s velmi vysokými hladinami LDL-cholesterolu v krvi. Důsledkem je vysoké riziko předčasných cévních komplikací. V diagnostice využíváme kombinaci klinických a laboratorních údajů s genetickým vyšetřením. Česká republika patří díky projektu MedPed ke špičce v péči o pacienty s familiární hypercholesterolemií a je zde snaha o zavedení celoplošného screeningu tohoto onemocnění. U pacientů je nutná časná a intenzivní terapie hypolipidemiky včetně možnosti využití biologické léčby.

Familiární hypercholesterolemie (FH) je nejčastější dědičné metabolické onemocnění. Je spojené s vysokými hodnotami LDL-cholesterolu (LDL-chol), a to již od narození. Zvýšená kumulativní dávka LDL-chol vede u nositelů tohoto onemocnění k vysokému riziku předčasné manifestace zejména koronární aterosklerózy a srdečního infarktu (IM). Prevalence FH v obecné populaci se odhaduje 1 : 300, u jedinců s aterosklerotickým onemocněním srdce je to však 1 : 17.

Klinicko-biochemická diagnostika

Při diagnostice familiární hypercholesterolemie vycházíme z laboratorního ­vyšetření a klinických údajů. Prvotně
na onemocnění myslíme při opakovaně vysokých hodnotách celkového (> 8 mmol/l) a LDL-cholesterolu (> 5 mmol/l), přičemž HDL-cholesterol je normální nebo mírně snížený a triglyceridy (TGL) jsou v normě či jen mírně zvýšeny (do 3 mmol/l). Pravděpodobnost FH stoupá se zvyšující se hladinou LDL-chol a při jeho hodnotách nad 6–7 mmol/l je již vysoce pravděpodobná. Nutné je vyloučení jiných příčin hypercholesterolemie, jako je hypotyreóza, nefrotický syndrom, hepatopatie či riziková medikace. Je vhodné též vyšetření hladiny lipoproteinu(a) [Lp(a)], jelikož jeho velmi vysoké hodnoty mohou vést k výrazné elevaci LDL-chol. Důležitá je podrobná rodinná anamnéza se zaměřením na výskyt hypercholesterolemie a předčasné manifestace aterosklerózy, zejména IM v rodině. Při klinickém vyšetření pátráme po charakteristických známkách těžké hypercholesterolemie, jako jsou šlachové xantomy (typicky na Achillových šlachách) a arcus lipoides corneae (zejména u jedinců do 45 let), které jsou pro FH považovány za patognomické. V současné praxi je nacházíme u pacientů zřídkavě vzhledem k časné léčbě hypercholesterolemie. Častěji se setkáváme s xantelesmaty očních víček, která se ale vyskytují i u jedinců bez FH.

U pacientů s podezřením na FH pátráme po známkách subklinické aterosklerózy. Nejčastěji je to sonografie karotických (eventuálně i femorálních) tepen, kde pátráme po aterosklerotických plátech. Stále více se do popředí dostává stanovení kalciového skóre koronárních tepen pomocí CT vyšetření.

U zhruba 50 % neléčených mužů s FH do věku 50 let lze nalézt ischemickou chorobu srdeční a 25 % mužů prodělá do 50 let IM. Proto bychom u pacientů s předčasnou manifestací ICHS, zejména při pozitivní RA, měli vždy i na FH pomýšlet.

Genetické vyšetření

Podstatou onemocnění FH je mutace v genech kódujících LDL-receptor (LDLR), méně často apolipoprotein B100, vzácně může jít o aktivační mutace v genu PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin 9). Důsledkem těchto mutací je snížené vychytávání LDL-chol v hepatocytu, což vede k jeho výrazně zvýšeným hladinám v krvi. Dědičnost je autosomálně dominantní. Pokud je postižena alela od jednoho rodiče, mluvíme o heterozygotní formě (HeFH) a hodnoty LDL-chol jsou zvýšeny 2–3×. Při postižení obou alel mluvíme o homozygotní FH (HoFH), jejíž prevalence se odhaduje na 1 : 160 000 až 1 : 300 000. Hodnoty LDL-chol jsou u HoFH extrémně zvýšené (> 13 mmol/l). Tomu odpovídá i velmi vysoké KV riziko již od narození a jsou celosvětově popsány případy úmrtí na IM u HoFH již v první dekádě života.

Genetické vyšetření není ke stanovení diagnózy FH nezbytné, nicméně má v klinické praxi několik zásadních přínosů:

• Nález kauzální mutace vede k definitivnímu potvrzení dědičné hypercholesterolemie. Z literárních údajů i z klinické praxe víme, že pacienti s pozitivním genetickým nálezem mají vyšší adherenci k léčbě. Je též prokázáno, že i při stejných hodnotách LDL-chol mají pacienti s geneticky prokázanou HeFH násobně vyšší kardiovaskulární riziko oproti pacientům bez prokázané mutace. Pozitivní genetický nález též může otevřít pacientovi dveře k biologické léčbě hypercholesterolemie.
• Při stanovení diagnózy FH mají být všichni prvostupňoví rodinní příslušníci indikováni k vyšetření k vyloučení FH. Nález kauzální mutace v rodině vede k výrazně vyšší adherenci rodinných příslušníků při jejich došetření v rámci kaskádového screeningu (viz dále) a umožňuje u nich zároveň potvrzení či vyloučení FH bez ohledu na hodnoty LDL-chol.
• Genetické vyšetření je v současné době prováděno metodou NGS (masivního sekvenování nové generace). Mimo výše uvedené jsou součastí panelu i další geny, jejichž analýza umožňuje vyloučení tzv. fenokopií, tedy jiných dědičných onemocnění spojených s vysokými hodnotami LDL-chol, jako je autosomálně recesivní FH, dysbetalipoproteinemie, sitosterolemie nebo deficit kyselé lyzosomální lipázy.

Projekt MedPed

Česká republika patří v celosvětovém měřítku ke špičce v diagnostice a péči o pacienty s FH. Velký podíl na tom má projekt MedPed (Make Early Diagnosis to Prevent Early Death in Medical Pedigrees). Jedná se o mezinárodní projekt zaštítěný u nás Českou společností pro aterosklerózu a sdružuje asi 65 pracovišť různých odborností napříč Českou republikou (ČR). Tato pracoviště mají vazbu na národní centra v Brně a Praze s možností genetické diagnostiky. Všichni pacienti s diagnostikovanou FH jsou vedeni v celostátní databázi projektu.

Při podezření na FH má kterýkoliv lékař (praktický, dětský či odborný) možnost odeslat svého pacienta na pracoviště MedPed podle místa bydliště. Součástí péče o pacienta s FH je nejen zajištění diagnostiky včetně genetického vyšetření, léčby a jeho sledování, ale i došetření rodinných příslušníků a péče o ně.

Léčba familiární hypercholesterolemie

Základem léčby jsou jako u běžné poly­genní hypercholesterolemie statiny, léky blokující syntézu cholesterolu v buňkách. Používáme vysoce účinné přípravky s delším poločasem –⁠ atorvastatin a rosuvastatin, přičemž se snažíme léčbu titrovat k maximálním tolerovaným dávkám, kdy je potenciál poklesu LDL-chol o 50–60 %. Při intoleranci statinů je naopak nutno prokázat nesnášenlivost obou těchto statinů i v nízké dávce 10 mg a nežádoucí účinky pečlivě dokumentovat.

Další volbou léčby je ezetimib, inhibující absorpci cholesterolu z potravy ve střevě. Má jednoduché dávkování s potenciálem dalšího poklesu LDL-chol o dalších 20–30 % při kombinaci se statinem, navíc lze využít kombinačních přípravků s atorvastatinem nebo rosuvastatinem v jedné tabletě. V mono­terapii při kompletní statinové intoleranci je pokles LDL-chol poměrně malý, kolem 10–20 %. Ezetimib má málo nežádoucích účinků a je pacienty dobře snášen.

Biologická léčba hypercholesterolemie spočívá v anti-PCSK9 terapiích. PCSK9 je protein, který je zodpovědný za degradaci LDL-receptoru uvnitř hepatocytu. Jeho zablokování vede k zvýšené dostupnosti LDL-receptoru na povrchu hepatocytu a tím ke zvýšené clearance LDL-částic z plazmy.

Rozlišujeme siRNA terapii používající umlčující RNA (inklisiran) působící na úrovni inhibice syntézy proteinu s očekávaným poklesem LDL-chol o 50 % (možnost podávání v lokálních ambulancích) a monoklonální protilátky (evolokumab, alirokumab), působící na imunitním podkladě s potenciálem snížení LDL-chol o 60 % (jedná se o centrovou léčbu).

Kyselina bempedoová je nové hypolipidemikum, blokující syntézu LDL-cholesterolu v jiném místě než statiny a na rozdíl od statinů selektivně pouze v hepatocytu. Proto není její užívání spojeno s rizikem myopatie. Potenciál poklesu LDL-chol v monoterapii nebo po přidání ke statinu je však pouze okolo 10–20 %. Její léčba je hrazena pouze při kompletní intoleranci statinů jako doplněk k monoterapii ezetimibem u pa­cientů, kteří nejsou indikováni k biologické léčbě. Průměrný pokles LDL-chole­sterolu při terapii kyselinou bempedoovou v kombinaci s ezetimibem je okolo 40 %.

Fenofibrát není u pacientů s FH indikován vzhledem k minimálnímu efektu na LDL-chol i na KV riziko. Jeho použití připadá v úvahu pouze při současné těžké hypertriglyceridemii (> 5–10 mmol/l) nebo při incipientní diabetické retinopatii v prevenci její progrese.

Další vysoce účinné možnosti léčby, jako je LDL aferéza, lomitapid či evinakumab, jsou vyhrazeny pro pacienty s HoFH a jsou nad rámec tohoto článku.

Všichni dospělí pacienti s HeFH v primární prevenci jsou podle platných doporučení řazeni minimálně do kategorií vysokého KV rizika, při přítomnosti dalších rizikových faktorů, jako jsou hypertenze, kouření, diabetes mellitus, chronické onemocnění ledvin, vysoká hladina Lp(a) či již manifestní KV onemocnění, do velmi vysokého KV rizika. Tomu odpovídají cílové hodnoty LDL-chol < 1,8 mmol/l, resp. < 1,4 mmol/l. Při vstupních hodnotách LDL-chol u HeFH běžně > 6 mmol/l to znamená dosáhnout celkového poklesu LDL-chol často o > 60–70 %. K dosažení takového poklesu je nutné použít kombinaci dvou, často ale i tří různých léků. Zahájení léčby HeFH je indikováno ihned při diagnóze, ideálně nejpozději v časné dospělosti.

Průběh léčby

V praxi léčbu zahajujeme vysoce účinným statinem s titrací k maximálním dávkám. Dosáhneme tak poklesu LDL-chol kolem 50–60 %, což většinou není dostačující. Pokud má pacient nadále LDL-chol > 3,1mmol/l v primární prevenci, resp. 2,5 mmol/l při manifestním KV onemocnění, měli bychom před nasazením ezetimibu zvážit rovnou indikaci biologické léčby hypercholesterolemie, jelikož to úhradová kritéria umožňují a očekávaný pokles LDL-chol je 2–3násobný oproti ezetimibu s reálnou šancí dosáhnout cílových hodnot LDL-chol.

Pokud jsou hodnoty LDL-chol při léčbě statinem pod zmíněnými kritérii úhrady, musíme se spokojit s přidáním ezetimibu ke statinu, ale často tak nedosáhneme cílové hodnoty LDL-chol, stejně tak jako u kompletních intolerantů statinů na biologické léčbě, případně v kombinaci s ezetimibem. V těchto případech lze zvážit přidání kyseliny bempedoové, i když zde není úhrada ze zdravotního pojištění a pacienti si musí tuto léčbu hradit sami.

Screening familiární hypercholesterolemie

Přestože je FH známé, dobře diagnostikovatelné a léčitelné onemocnění, celosvětově jen < 10 % nemocných o své diagnóze ví. Průměrný věk, kdy je diagnóza FH u pacientů stanovena, se pohybuje kolem 44 let. Většina pacientů s FH není včas a adekvátně léčena.

Protože se jedná o vrozené onemocnění, zvýšené hodnoty LDL-chol pozorujeme již od narození či časného dětského věku. Proto se objevují snahy o zavedení systematického celoplošného screeningu v dětském věku s možností včasné diagnózy.

V současné době platí v ČR selektivní screening FH, který spočívá ve vyšetření lipidogramu u dětí v 5, 13 (a 18 letech) s pozitivní RA hypercholesterolemie nebo předčasné KV příhody v rámci preventivních prohlídek u pediatra. V některých zemích Evropy je však již zaveden celoplošný screening FH, k čemuž směřujeme i v ČR. Možností fungování celoplošného screeningu na bázi měření LDL-chol u novorozenců z pupečníkové krve se zabýval projekt CZECH-IN, probíhající ve vybraných porodnicích v ČR. V současné době je v běhu projekt CZECH-IT, který testuje funkčnost plošného screeningu FH měřením LDL-chol z kapilární krve v ambulancích vybraných pediatrů u dětí ve věku 3–7 let. V obou modelech následuje při překročení určitého cut-off LDL-chol genetické vyšetření.

Smyslem plošného screeningu je identifikovat onemocnění FH časně a celoživotní léčbou již od dětského věku předejít závažným cévním komplikacím a zbytečným úmrtím v dospělosti. Cílová hladina LDL-chol u dětí s HeFH je < 3,5 mmol/l. Zahájení léčby zvažujeme ve věku 8–10 let a je jistě indikováno při hodnotách LDL-chol > 5 mmol/l, při přítomnosti dalších rizikových faktorů již při hodnotách LDL-chol > 4 mmol/l. Používáme nižší až střední dávky atorvastatinu či rosuvastatinu, event. v kombinaci s ezetimibem. Děti tolerují léčbu statiny velmi dobře.

Pokud bychom zachytili v jedné generaci všechny děti s onemocněním FH a reverzním kaskádovým screeningem pak došetřili jejich rodiče a další členy rodin, podařilo by se diagnostikovat většinu nemocných FH v populaci.

Závěr

FH je závažné dědičné onemocnění s vysokým KV rizikem. Časnou diagnostikou ideálně v dětském věku a brzkým zahájením léčby nejpozději na prahu dospělosti lze předejít cévním komplikacím u většiny nositelů tohoto onemocnění. Léčba musí být dostatečně intenzivní, kombinovaná, včetně využití moderních postupů, jako je biologická léčba.