Od rychlé odpovědi k dlouhodobé kontrole –⁠ bimekizumab překonává standardy v léčbě axSpA a PsA

Úvod

Axiální spondylartritida (axSpA) a psoriatická artritida (PsA) se řadí mezi spondylartritidy (SpA). Jedná se o skupinu revmatických onemocnění, u kterých se mohou objevit příznaky vyplývající ze zánětlivého postižení pohybového systému –⁠ jak periferního (artritida, entezitida či daktylitida), tak axiálního (spondylitida, sakroiliitida). Dalším společným rysem jsou možné obtíže vycházející z manifestací mimo pohybový systém, tj. extraartikulární projevy (EAMs –⁠ extra-articular manifestations), ke kterým patří psoriáza, idiopatické střevní záněty (IBD –⁠ Crohnova nemoc /CD/ a ulcerózní kolitida /UC/) nebo uveitida. Další společnou charakteristikou SpA bývá častá přítomnost antigenu HLA-B27 v případech axiální manifestace SpA.

V patogenezi SpA se uplatňuje řada cytokinů, jež podporují vznik a udržování zánětu. Jako klíčové se jeví interleukiny (IL) 17A a 17 F. Exprese IL-17A a IL-17F se přitom v jednotlivých populacích liší. U pacientů s axSpA a PsA byly zaznamenány mnohonásobně vyšší sérové koncentrace IL-17F než IL-17A a při stimulaci T_H17 buněk postupně dominuje exprese IL-17F.¹

Terapie axSpA

Bimekizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1, která selektivně inhibuje kromě IL-17A také IL-17F. Preklinické údaje totiž ukazují, že pro optimální inhibici následných zánětlivých a remodelačních reakcí tkání je nutná právě duální blokáda IL-17A a IL-17F.₂

Počáteční farmakoterapií axSpA jsou nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs). Pro pacienty s aktivním onemocněním a nedostatečnou odpovědí na NSAIDs jsou k dispozici konvenční syntetická chorobu modifikující léčiva (csDMARDs –⁠ methotrexát, leflunomid) nebo biologická chorobu modifikující léčiva (bDMARDs –⁠ zahrnují inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa /TNF-α/ a inhibitory IL-17A) a cílená syntetická chorobu modifikující léčiva (tsDMARDs –⁠ jako nedávno schválené inhibitory Janusových kináz /JAK/).³

Nemáme jednoznačné důkazy, který z biologických či cílených chorobu modifikujících preparátů je účinnější. V současné praxi preferujeme zahájení terapie PsA prostřednictvím inhibitorů TNF-α nebo IL-17, s ohledem na konkrétní projevy. Pokud je v anamnéze aktivní IBD (UC či CD), měla by být dána přednost inhibitorům TNF-α (s výjimkou etanerceptu, který nemá na IBD efekt). Stejně tak v případech rekurentní akutní přední uveitidy. Zde se data účinnosti IL-17 různí, nicméně některé přípravky, např. bimekizumab, vykazují v klinických hodnoceních nižší incidence v porovnání s placebem. Konečně, u nemocných s významnou psoriázou bývají preferovány inhibitory IL-17, jež se naopak při současné přítomnosti IBD nedoporučují.³

Navzdory dostupným léčebným postupům mnoho pacientů nedosahuje dostatečné léčebné odpovědi nebo částečné remise a někteří časem ztrácejí klinickou odpověď na terapii. Například anti-TNF-α selhává až u 30–40 % pacientů, a to buď primárně, nebo sekundárně. Příčinou může být jak primární neúčinnost, tak i ztráta účinku následkem vzniku protilátek proti léčivu nebo nežádoucí účinky. Klinická odpověď na bDMARDs 2. linie bývá zpravidla nižší než u pacientů dosud neléčených bDMARDs.³

Secukinumab (SEC) je plně humánní monoklonální protilátka anti IL-17A, která prokázala účinnost v léčbě axSpA, PsA a psoriázy. Po úspěšné fázi II klinického zkoušení u axSpA byl dále testován v rozsáhlém programu fáze III, a to konkrétně ve studiích MEASURE 1–4, respektive v jejich otevřených extenzích. SEC byl zkoušen v indikaci neradiografické (nr) axSpA ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii PREVENT. Data z běžné klinické praxe přinesly registry biologické léčby.^{5, 6}

Bimekizumab (BKZ) ve fázi III klinického programu pro axSpA vedl k významnému a rychlému zlepšení účinnosti oproti placebu (BE MOBILE 1 [NCT03928704] a BE MOBILE 2 [NCT03928743]). Souhrnná analýza klinických hodnocení BE MOBILE 1 a BE MOBILE 2 prokázala obdobnou odpověď podle ASAS40 u TNFi-naivních i TNF-nonrespondérů. V současné době jsou k dispozici 3letá data o účinnosti a bezpečnosti bimekizumabu u pacientů s axSpA. Potlačení zánětu a výrazné ovlivnění aktivity onemocnění (ASDAS) bylo po dobu 3 let setrvalé¹⁷ (viz grafy na obr. 1). Léčba bimekizumabem rovněž prokazatelně zpomaluje rentgenovou progresi axSpA –⁠ během 2letého sledování nebyla strukturální progrese zaznamenána u více než 85 % sledovaných.¹⁷

Metaanalýza účinnosti bimekizumabu u axSpA

Síťová metaanalýza z roku 2018 porovnávala účinnost inhibitorů TNF-α, IL-17 a JAK (pouze tofacitinib) u pacientů s axSpA.⁷ Autoři dospěli k závěru, že tofacitinib, golimumab a infliximab měly nejvyšší hodnoty SUCRA (povrch pod kumulativní křivkou hodnocení) pro účinnost; rozdíly v účinnosti však nebyly významné a slabinou analýzy bylo zařazení pouze jedné malé studie fáze II s tofacitinibem.

Novější analýza téhož autorského týmu zahrnuje studie fáze III pro bimekizumab a inhibitory JAK, které v době předchozí analýzy nebyly k dispozici, a také data pro skupinu pacientů s nr-axSpA včetně výsledků ASAS40, ASAS-PR (částečná remise) a hodnocení bezpečnosti i snášenlivosti:⁸

1. Účinnost u nr-axSpA: Bimekizumab byl spojen s významně vyšší mírou odpovědi ASAS20 ve srovnání se secukinumabem 150 mg à 4 týdny (Q4W) s nasycovací dávkou (LD) i bez ní. Vykazoval srovnatelnou míru terapeutické odpovědi jako jiné aktivní komparátory.
2. Účinnost u ankylozující spondylitidy: Bimekizumab měl významně vyšší míru odpovědi ASAS40 ve srovnání se SEC 150 mg Q4W bez LD. Vykazoval také významně vyšší míru odpovědi ASAS-PR ve srovnání se SEC 150 mg Q4W s LD. Při srovnání s dalšími aktivními komparátory dosáhl podobné míry odpovědi.
3. Bezpečnost: Bimekizumab vykazoval srovnatelnou bezpečnost a snášenlivost jako jiná b/tsDMARDs včetně SEC.

Celkově vzato tato analýza poskytuje důkazy, že bimekizumab je účinnou modalitou v léčbě pacientů dosud neléčených i již léčených b/tsDMARDs v celém spektru axSpA, s podobnou bezpečností a snášenlivostí jako stávající terapie.⁸

Terapie PsA

Psoriatická artritida postihuje až 30 % pacientů s psoriázou. Jde o chronické a progresivní zánětlivé revmatické onemocnění, které může vést k výraznému zhoršení funkce i kvality života. PsA je velmi heterogenní onemocnění, skeletální projevy jsou pestré a zahrnují periferní artritidu, entezitidu, daktylitidu a axiální projevy, kam řadíme sakroiliitidu a spondylitidu. Dalšími postiženými systémy jsou kůže (psoriáza), oči (akutní přední uveitida) a střevo (IBD). PsA doprovází rovněž řada komorbidit.

Předpokladem úspěšné léčby PsA je časně stanovená diagnóza. Terapie je postavena na principu následných vzestupných kroků (step up) a sekvenčním nasazování jednotlivých léků. Pro známé limitace anti-TNF-α, které byly obdobné jako v případě axSpA, byly hledány látky ze skupiny bDMARDs s jiným mechanismem účinku. Dalším schváleným lékem pro PsA byl inhibitor IL-12/23 ustekinumab. Významný posun v terapii PsA však přinesly inhibitory IL-17 secukinumab a ixekizumab, které oproti inhibitorům TNF-α výrazněji ovlivňovaly kožní syndrom (psoriázu) a v zásadě srovnatelně i muskuloskeletální projevy onemocnění. SEC byl v indikaci PsA hodnocen v několika pivotních studiích (FUTURE 1–5). Do studie MAXIMISE potom byli zařazeni pacienti s axiální PsA.¹⁰

Nedávno byl do portfolia biologické terapie PsA zařazen i bimekizumab. IL-17F se totiž hojně nachází nejen v psoriatických lézích, ale také v oblasti kloubů, u daktylitid a entezitid. Navíc dnes již víme, že IL-17F má významnou roli v chronicitě zánětu. Bimekizumab blokuje interakci s receptorovým komplexem IL‑17RA/IL‑17RC. Jeho duální inhibice tedy blokuje expresi prozánětlivých cytokinů a chemotaxi neutrofilů účinněji než samostatná blokáda. U pacientů s PsA proběhly 2 registrační studie –⁠ BE OPTIMAL (bDMARDs-naivní pacienti) a BE COMPLETE (pacienti po selhání léčby inhibitorem TNF-α), jež prokázaly setrvalou účinnost v odpovědi ACR50 (odpověď na léčbu dle American College of Rheumatology) do 52. týdne. Obě studie potvrdily vysokou, více než 50% efektivitu BKZ.^11–13

Metaanalýza účinnosti bimekizumabu u PsA

S cílem porovnat účinnost a bezpečnost bimekizumabu s ostatními terapeutickými modalitami byla provedena komparativní síťová analýza s následujícími výslednými zjištěními:

1. Účinnost týkající se kloubního postižení: U b/tsDMARDs-naivních pacientů se bimekizumab umístil na 6. místě pro ACR20, 5. místě pro ACR50 a 3. místě pro ACR70 mezi 21 možnostmi léčby. Secukinumab byl jedním z komparátorů. U pacientů, kteří selhali na předchozí terapii TNFi, se bimekizumab umístil na 1. místě pro ACR20, na 2. místě pro ACR50 a 1. místě pro ACR70 mezi 16 možnostmi léčby (komparátory) a zaznamenal lepší výsledky než SEC 150 mg.
2. Účinnost týkající se kožního postižení: Z hlediska výsledků PASI100 se bimekizumab u b/tsDMARDs-naivních pacientů umístil na 2. místě mezi 15 možnostmi léčby a na 1. místě mezi 11 možnostmi léčby. U pacientů již léčených TNFi se bimekizumab umístil na 1. místě mezi 10 ostatními pro PASI90 a na 2. místě mezi 7 možnostmi léčby pro PASI100.
3. Minimální aktivita onemocnění (MDA): U b/tsDMARDs-naivních pacientů se bimekizumab umístil na prvním místě mezi 13 možnostmi léčby, a vykazoval tedy lepší hodnoty než SEC.

Tato sítová metaanalýza naznačuje, že bimekizumab 160 mg Q4W může představovat účinnější strategii oproti současným modalitám včetně inhibitorů IL-23 u pacientů dosud neléčených b/tsDMARDs a secukinumabu 150 mg či tofacitinibu u pacientů již léčených inhibitory TNF-α, jak dokazuje analýza ACR50, u které byla párová srovnání významně ve prospěch bimekizumabu 160 mg Q4W.¹⁵

Závěr

• Bimekizumab jako jediná humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 nabízí duální selektivní inhibici IL‑17A a IL‑17F s vysokou afinitou pro tyto interleukiny.
• Bimekizumab u některých výsledků ASAS u pacientů s nr-axSpA a axSpA dosahuje vyšší míry odpovědi než secukinumab.
• Bimekizumab je v porovnání s jinými b/tsDMARDs spojen s podobnou mírou odpovědi na léčbu napříč výsledky ASAS.
• Bimekizumab vykazuje podobnou bezpečnost a snášenlivost jako jiné b/tsDMARDs.
• Bimekizumab se umístil na předních příčkách mezi schválenými b/tsDMARDs, pokud jde o ovlivnění PsA.
• Bimekizumab má vyšší účinnost na psoriázu (PASI100 a PASI90) v porovnání s dostupnými léčebnými modalitami pro PsA.
• Co se týká minimální aktivity onemocnění, bimekizumab se umístil na 1. místě co do účinnosti ze všech dostupných b/tsDMARDs u pacientů dosud neléčených b/tsDMARDs nebo již léčených inhibitory TNF-α.
• Dlouhodobou účinnost bimekizumabu u spondylartritid dokládají data z extenzí klinických studií v indikaci PsA a axSpA (viz grafy na 1 a 2).

Obr. 1A–D  Efekt bimekizumabu u pacientů s PsA po dobu 3 let bez ohledu na předchozí léčbu^15–18

Obr. 2A–B  Efekt bimekizumabu u pacientů s AxSpA po dobu 3 let¹⁹

MUDr. David Suchý, Ph.D.
Oddělení klinické farmakologie FN Plzeň

Literatura:

1. Sieper J, Poddubnyy D, Miossec P. The IL-23–IL-17 pathway as a therapeutic target in axial spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol 2019; 15 : 747–757.
2. Glatt S, Baeten D, Baker T et al. Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 2018; 77 : 523–532.
3. Ramiro S, Nikiphorou E, Sepriano A et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023; 82: e206.
4. Poddubnyy D, Sieper J. Current unmet needs in spondyloarthritis. Curr Rheumatol Rep 2019; 21 : 43.
5. Pavelka K. Čtyřletá data o účinnosti a bezpečnosti secukinumabu v léčbě ankylozující spondylitidy. Remedia 2018; 1 : 35-41.
6. Baeten D, Sieper J, Braun J et al; MEASURE 1 Study Group; MEASURE 2 Study Group. Secukinumab, an interleukin-17A inhibitor, in ankylosing spondylitis. N Engl J Med 2015; 373 : 2534–2548.
7. Deodhar A, Chakravarty S, Cameron C et al. A systematic review and network meta-analysis of current and investigational treatments for active ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 2020; 39 : 2307–2315.
8. Deodhar A, Machado PM, Mørup M et al. Comparative efficacy and safety of bimekizumab in axial spondyloarthritis: a systematic literature review and network meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2024; 63 : 1195–1205.
9. Gossec L, Kerschbaumer A, Ferreira RJO et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024; 83 : 706–719.
10. Blair HA. Secukinumab: a review in psoriatic arthritis. Drugs 2021; 81 : 483–494.
11. Tanaka Y, Shaw S. Bimekizumab for the treatment of psoriatic arthritis. Exp Rev Clin Immunol 2024; 20 : 155–168.
12. McInnes IB, Asahina A, Coates LC et al. Bimekizumab in patients with psoriatic arthritis, naive to biologic treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (BE OPTIMAL). Lancet 2023; 401 : 25–37.
13. Merola JF, Landewé R, McInnes IB et al. Bimekizumab in patients with active psoriatic arthritis and previous inadequate response or intolerance to tumour necrosis factor-alpha inhibitors: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (BE COMPLETE). Lancet 2023; 401 : 38–48.
14. Coates LC, Landewé R, McInnes IB et al. Bimekizumab treatment in patients with active psoriatic arthritis and prior inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: 52-week safety and efficacy from the phase III BE COMPLETE study and its open-label extension BE VITAL. RMD Open 2024; 10: e003855.
15. Mease PJ, Merola JF, Tanaka Y et al. Safety and efficacy of bimekizumab in patients with psoriatic arthritis: 2-year results from two phase 3 studies. Rheumatol Ther 2024; 11 : 1363–1382.
16. Mease PJ, Gladman DD, Merola JF et al. Comparative efficacy and safety of bimekizumab in psoriatic arthritis: a systematic literature review and network meta-analysis. Rheumatology 2024; 63 : 1779–1789.
17. Gossec L, Coates LC, Mclnnes. POS1294 Bimekizumab, a dual inhibitor of IL-17A a IL-17F, demonstrated long-term safety and efficacy in biologic DMARD-naive patients with active psoriatic arthritis: final 3-year results from the phase 3 BE OPTIMAL study and its open-label extension. Ann Rheum Dis 2025; 84 (Suppl. 1): 1337–1338.
18. Mclnnes IB, Merola JF, Coates LC et al. Dual inhibition of IL-17A and IL-17F with bimekizumab demonstrated long-term safety and efficacy in patients with active psoriatic arthritis and prior inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: final 3-year results from the phase 3 BE COMPLETE study and its open-label extension. Ann Rheum Dis 2025; 84 (Suppl. 1): 400–401.
19. Baraliakos X, Deodhar A, van der Heijde O et al. POS0788 Bimekizumab demonstrated sustained efficacy and safety across the full spectrum of axial spondyloarthritis: 3-year results from two phase 3 studies and their open-label extension. Ann Rheum Dis 2025; 84 (Suppl. 1): 947–948.