Výskyt karcinom prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními estrogenovými receptory představuje přibližně 75 % všech karcinomů prsu diagnostikovaných u těchto žen. Inhibitory aromatázy (AI) jsou, vzhledem k lepším výsledkům ve srovnání s tamoxifenem, již standardní součástí hormonální léčby postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu ve všech indikacích (neoadjuvance, adjuvance, metastatické onemocnění) [1].
Inhibitory aromatázy zasahují do syntézy estrogenů, které vznikají z androgenů pomocí enzymu aromatázy. Před menopauzou zajišťuje syntézu převážného množství estrogenů ovariální aromatáza. Po menopauze je hlavním zdrojem syntézy estrogenů aromatáza v tukové tkáni, ve svalech a v nadledvinách.
Inhibitory aromatázy v 3. generaci (anastrozol, letrozol, exemestan) je charakterizovány vyšší specificitou k aromatáze, menšími nežádoucími účinky a vyšší supresí aromatázové aktivity. V léčbě se uplatňují dva typy AI 3. generace: nesteroidní inhibitory – anastrozol a letrozol se váží na aromatázu reverzibilně; – steroidní inhibitor exemestan se váže na aromatázu ireverzibilně.
Z nežádoucích účinků AI jsou popisovány nejčastěji návaly, vaginální suchost, ztráta libida, únava, artralgie a úbytek kostní hmoty s rozvojem osteoporózy a rizikem vzniku nízkozátěžových zlomenin [2]. Tak, jak se prodlužuje doba přežití u pacientek s karcinomem prsu, roste význam prevence a léčby osteoporózy a zlomenin u těchto pacientek.
Estrogeny potlačují kostní resorpci a mají zásadní význam v udržení množství kostní hmoty u premenopauzálních žen. Pokles hladiny estrogenů po menopauze narušuje rovnováhu v kostní remodelaci, vede ke zvýšené kostní resorpci s nedostatečnou kostní novotvorbou, čímž se zrychluje úbytek kostní hmoty a zvyšuje se riziko vzniku osteoporózy a nízkozátěžových zlomenin. Toto riziko může být dále prohloubeno estrogen-deprivační léčbou u hormonálně dependentního karcinomu prsu. Léčba AI vede k rychlému a výraznému snížení hladiny cirkulujícího estradiolu [3], a tím navozuje negativní nerovnováhu v kostní remodelaci a zvyšuje úbytek kostní hmoty 2–4-násobně oproti přirozenému úbytku kosti po menopauze [4]. Riziko osteoporózy je tedy u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu léčených AI významně vyšší [5].
Metaanalýza 7 klinických studií prokázala významně zvýšené riziko zlomenin u postmenopauzálních žen léčených AI ve srovnání s pacientkami léčenými tamoxifenem (7,5 % vs 5,2 %) [6]. Roční riziko zlomeniny u pacientek léčených anastrozolem bylo přibližně 2-násobné ve srovnání se zdravými ženami stejného věku s osteopenií (2,2 % vs 1,3 %) [7].
Po ukončení léčby AI riziko zlomenin klesá [8,9], snižuje se kostní remodelace a částečně dochází k úpravě BMD [4]. V recentně publikované práci [10] byl výskyt osteoporózy po dvou letech od ukončení léčby AI obdobný u pacientek léčených a neléčených AI.
Osteoporóza je multifaktorově podmíněné onemocnění s polygenním typem dědičnosti. Při studiu AI-indukovaného úbytku kostní hmoty bylo identifikováno několik jednonukleotidových polymorfizmů (single-nucleotide polymorphisms – SNPs) v kandidátních genech pro osteoporózu [11]. Tyto polymorfizmy v genech pro ESR1, ESR2, CYP19A1 a CYP11A1 předurčovaly pokles BMD u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory léčených AI [12,13,14]. Celogenomové asociační studie (Genome-Wide Association Study – GWAS), které hodnotí velké množství polymorfizmů rozložených rovnoměrně v genomu sledované populace, prokazují, že 3 SNPs umístěné na nebo v blízkosti 6 genů na chromozomu 20 (CTSZ, SLMO2, ATP5E), chromozomu 6 (TRAM2, TRAM14A) a chromozomu 2 (MAP4K4) jsou spojeny se zvýšeným rizikem zlomenin u žen léčených AI [15]. Ideálním řešením by bylo vyšetřit u pacientek DNA před zahájením léčby AI, a tak určit, zda mají vyšší (či nižší) riziko úbytku kostní hmoty nebo nízkozátěžové zlomeniny. Tak by bylo možné u rizikových pacientek buď změnit léčbu na tamoxifen, nebo zahájit antiresorpční léčbu současně s léčbou AI. Uvedená genetická vyšetření zatím nejsou součástí odborných doporučení u pacientek léčených AI. Další výzkum je nezbytný pro plné uvedení výsledků genetického vyšetření do klinické praxe.
U žen zahajujících léčbu AI by mělo být posouzeno riziko osteoporózy a zlomenin. Toto vyhodnocení je založeno na vyšetření denzity kostního minerálu (BMD) metodou dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (Dual Energy X-Ray Absorptiometry – DXA) a posouzení klinických rizikových faktorů osteoporózy a zlomenin. Novou možností je hodnocení trabekulárního kostního skóre (Trabecular Bone Score – TBS), které je komplementární k BMD a může napomoci lépe posoudit kvalitu kosti a upřesnit riziko vzniku zlomenin. Retrospektivní pilotní studie u 100 pacientek s karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory hodnotila BMD, FRAX® a TBS jak před zahájením léčby AI, tak po 2 letech léčby AI. Kombinace těchto vyšetření pomohla lépe identifikovat pacientky se zvýšeným rizikem zlomenin [16].
Výpověď BMD a TBS však nelze zaměnit za klinickou diagnózu osteoporózy. Klinická diagnóza osteoporózy vždy předpokládá objasnění příčiny úbytku kostní hmoty (primární nebo sekundární osteoporóza) a vyloučení jiných metabolických nebo nádorových onemocnění skeletu. U žen s denzitometricky prokázanou osteoporózou (T-skóre ≤ -2,5), které zahajují léčbu AI, je doporučeno doplnit laboratorní vyšetření: minimálně krevní obraz, sedimentaci a biochemické vyšetření (S-vápník, fosfor, albumin, kreatinin, jaterní testy včetně ALP, ELFO bílkovin, TSH, 25-hydroxyvitamin D a PTH), případně další vyšetření k vyloučení sekundárních příčin úbytku BMD. V indikovaných případech se provádí vyšetření zaměřená na vyloučení střevní malabsorpce (např. celiakie) nebo kostní biopsie. Biochemické markery kostní remodelace (nejčastěji βCTX a PINP v séru) lze využít pro posouzení aktivity kostního metabolizmu (nízký/vysoký kostní obrat) a pro monitorování léčby osteoporózy.
Důležitá je osobní i rodinná anamnéza nízkotraumatických zlomenin (zejména zlomeniny kyčle u obou rodičů, prodělané zlomeniny). Klinické podezření na zlomeninu obratle vzrůstá při poklesu tělesné výšky o více než 3 cm. Prodělaná osteoporotická zlomenina je silným rizikovým faktorem dalších obratlových i neobratlových zlomenin. Standardem pro diagnostiku zlomenin obratlů je radiografické vyšetření hrudní a bederní páteře. K ověření deformity obratle je možné využít i semikvantitativní hodnocení morfologie obratlových těl pomocí softwarových denzitometrických programů pro hodnocení vertebrálních fraktur (vertebral fracture assessment – VFA).
Mezi tyto rizikové faktory řadíme vyšší věk, prodělanou nízkozátěžovou zlomeninu, léčbu glukokortikoidy, zlomeninu kyčle u rodičů, nízkou tělesnou hmotnost, kouření, nadměrný příjem alkoholu, revmatoidní artritidu nebo jiné sekundární příčiny osteoporózy. Dále hodnotíme faktory životního stylu, které mohou negativně ovlivňovat stav kostní hmoty, jako je nízká pohybová aktivita a špatná výživa. Ovlivnitelné rizikové faktory by měly být individuálně konzultovány.
Zhodnocení rizikových faktorů zlomenin (v kombinaci s nebo bez BMD krčku femoru) umožňuje nástroj FRAX®, který hodnotí individuální pravděpodobnost, že pacient prodělá v průběhu následujících 10 let některou z hlavních osteoporotických zlomenin (zápěstí, obratle, proximálního femoru nebo humeru) nebo pouze zlomeninu proximálního femoru. Pro výpočet pro českou populaci je volně přístupný kalkulátor FRAX® na webové adrese: <http://www.shef.ac.uk/FRAX/>. Kalkulátor FRAX® však není zaměřen na posouzení rizika zlomenin u pacientek léčených AI, a tak může riziko zlomeniny u těchto pacientek podhodnotit. Podle některých doporučení je možné u pacientek léčených AI zaškrtnout v algoritmu FRAX® revmatoidní artritidu, jelikož bylo u pacientů s revmatoidní artritidou dokumentováno obdobné riziko zlomenin jako u žen léčených AI [17].
Mezi nefarmakologická opatření patří doporučení změny životního stylu, které podporuje pozitivně skelet, ale i celkové zdraví. To zahrnuje zajištění pravidelné pohybové aktivity, dostatečný příjem kvalitních bílkovin, vápníku a vitaminu D a snížení expozice toxickým vlivům (např. nikotinizmus nebo abúzus alkoholu). Deficit vitaminu D je častým nálezem u pacientek léčených pro karcinom prsu [18]. Suplementace vápníkem a vitaminem D snižuje úbytek kostní hmoty po menopauze [19] a současně snižuje riziko pádů zlepšením svalové síly [20]. U žen léčených AI samotná suplementace vápníkem a vitaminem D nezabraňuje úbytku kostní hmoty, ale zmírňuje jej [21]. Doporučení pro ženy léčené AI zahrnují denní příjem vápníku v dávce 1 200 mg (příjem stravou + suplementace) a cholekalciferolu dávce 800–1 000 IU denně. Účinnost suplementace vitaminem D lze zjistit stanovením sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D. Optimální rozmezí 25-hydroxyvitaminu D v séru je 30–50 ng/ml (75–125 nmol/l).
Nedostatečná fyzická aktivita spolu s nedostatečnou výživou (zejména při nedostatku bílkovin a vitaminu D) vede k úbytku svalové i kostní hmoty a zvyšuje riziko pádů a zlomenin. Pozitivní vliv pravidelného cvičení (aerobní + cvičení proti odporu) u premenopauzálních žen s karcinomem prsu byl dokumentován v recentně publikované randomizované studii [22], která prokázala, že roční cvičebný program zabránil ztrátě BMD v bederní páteři u těch pacientek, u kterých nedošlo k úbytku svalové hmoty (resp. k poklesu „lean bone mass“ dle DXA). Vhodné je nejen cvičení, které zatěžuje skelet, ale také aktivity, jako je plavání nebo protahovací cvičení, které vedou ke zlepšení svalové koordinace, a snižují tak riziko pádů.
Farmakologická léčba je indikována u pacientek s vysokým rizikem zlomeniny. Toto riziko je stanoveno na základě posouzení BMD a klinických rizikových faktorů zlomenin.
Léčba je doporučena u žen léčených AI:
Mezi osteoantiresorpční léky, které máme k dispozici pro prevenci AI-indukovaného úbytku kostní hmoty, patří aminobisfosfonáty (BP) a denosumab. Jako iniciální léčba je preferována léčba BP při posouzení účinnosti, ceny léčby a dlouhodobé bezpečnosti této léčby. V současné době nejsou k dispozici randomizované studie porovnávající účinek BP a denosumabu pro prevenci úbytku kostní hmoty a snížení rizika zlomenin u žen léčených AI.
BP zabraňují nebo snižují úbytek kostní hmoty u žen léčených AI [23,24]. Snížení rizika zlomenin při léčbě BP u žen léčených AI nebylo v klinických studiích prokázáno, možným vysvětlením je nízký počet zlomenin ve sledovaných souborech pacientů.
Efekt léčby kyselinou zoledronovou na prevenci AI-indukovaného úbytku kostní hmoty byl sledován ve studii Z-FAST a ZO-FAST [25]. V obou studiích byla podávána kyselina zoledronová v dávce 4mg intravenózně v intervalu 6 měsíců. U postmenopauzálních žen s adjuvantní léčbou letrozolem byla zahájena léčba kyselinou zoledronovou buď ihned při zahájení léčby AI po dobu 5 let, nebo až později, jakmile BMD v bederní páteři nebo v proximálním femoru pokleslo na T-skóre < -2,0 nebo došlo ke zlomenině. Všechny pacientky měly zavedenu suplementaci vápníkem a vitaminem D. V první skupině žen včasná léčba kyselinou zoledronovou zabránila úbytku BMD, resp. došlo ke zvýšení BMD v bederní páteři. Po 5 letech sledování splňovalo ve druhé skupině kritérium pro zahájení léčby kyselinou zoledronovou přibližně 25 % pacientek, výskyt zlomenin se ale v obou skupinách významně nelišil.
Metaanalýza randomizovaných studii prokázala u 11 000 postmenopauzálních žen s karcinomem prsu léčených adjuvantně AI, které byly současně léčené kyselinou zoledronovou v dávce 4 mg podávaná v intervalu 6 měsíců, významné snížení rizika vzdálených metastáz, kostních metastáz a celkové mortality [26,27].
Před aplikaci kyseliny zoledronové je vždy nezbytné upravit případnou hypokalcemii nebo hypovitaminózu D. Hypokalcemie je více pravděpodobná u pacientů s nedostatkem vitaminu D. Hladina 25OHD by měla mít hodnotu alespoň 30 ng/ml (75 nmol/l). Zvýšení dávkování vápníku (zdvojnásobení obvyklé dávky) po dobu 14 dnů po aplikaci může také minimalizovat riziko hypokalcemie. Ojediněle byly hlášeny případy poškození funkce ledvin a akutní selhání ledvin po podání kyseliny zoledronové. Opatrnost je nezbytná především u pacientů s již existující renální nedostatečností, léčených diuretiky nebo jinými nefrotoxickými léky. Podávání kyseliny zoledronové se nedoporučuje u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 35 ml/min). Před každou infuzí kyseliny zoledronové by měla být pacientka dostatečně hydratována. Podání infuze kyseliny zoledronové by mělo trvat nejméně 15 minut. Mezi časté vedlejší nežádoucí účinky po první aplikaci patří reakce akutní fáze (flu-like symptomatika), kterou můžeme zmírnit podáním paracetamolu do 4–6 hodin po podáni infuze a dále dle potřeby až po dobu 3 dnů.
Účinnost léčby risedronátem v prevenci úbytku BMD u postmenopauzálních žen léčených letrozolem byla prokázána ve studii SABRE [24]. Zde byly pacientky stratifikovány podle rizika do tří skupin. První skupina žen s nízkým rizikem (T-skóre ≥ -1,0) byla léčena AI bez antiresorpční léčby. Druhá skupina se středním rizikem (T-skóre mezi -1,0 a -2,0) užívala současně s AI risedronát nebo placebo. Třetí skupina s vysokým rizikem (T-skóre < -2,0) byla léčena AI současně s risedronátem. Po 24 měsících došlo u pacientek s nízkým rizikem k signifikantnímu poklesu BMD v bederní páteři (-2,1 %), u pacientek s vysokým rizikem léčených risedronátem se BMD bederní páteře a proximálního femuru zvýšila (o 2–3 %). Ve skupině žen se středním rizikem byly významné rozdíly BMD v bederní páteři a v proximálním femoru ve prospěch žen léčených risedronátem (2,2 % versus -1,8 % a 1,8 % versus -1,1 %). Účinnost risedronátu u pacientek s karcinomem prsu s adjuvantní léčbou AI byla dále ověřena ve studii IBIS II [28] a ve studii ARBI [29].
V klinické studii ARIBON byla ověřena účinnost léčby perorálním ibandronátem, který zabránil úbytku BMD u postmenopauzálních žen léčených AI [30]. U pacientek léčených anastrozolem v kombinaci s ibandronátem došlo po 2 letech ke zvýšení BMD oproti pacientkám, které užívaly pouze anastrozol (+3 % vs. -3,2 % v bederní páteři a 0,6 % vs. -3,9 % v proximálním femoru).
V současné době nemáme k dispozici žádné head to head studie, které by porovnávaly účinnost jednotlivých BP v prevenci a léčbě osteoporózy u pacientek léčených AI. Výhodou intermitentního podávání kyseliny zoledronové je nejen pohodlnější režim užívání pro pacienta, a tedy i lepší adherence k léčbě, ale pravděpodobně také lepší dlouhodobá účinnost, protože delší interval mezi podáním léku umožňuje aktivaci kostní novotvorby.
Denosumab (Prolia 60 mg s. c.) je v ČR registrován pro léčbu postmenopauzální osteoporózy a pro léčbu osteoporózy u mužů se zvýšeným rizikem obratlových i neobratlových zlomenin (vč. zlomenin proximálního femoru). Léčba byla ověřena také u mužů s androgen-deprivační léčbou při nemetastazujícím karcinomu prostaty (snižuje riziko zlomenin obratlů) a u žen s adjuvantní léčbou inhibitory aromatázy. Denosumab je u žen léčených AI doporučován při intoleranci perorálních BP nebo nedostatečné účinnosti perorálních či intravenózních BP. Denosumab v dávce 60 mg podávaný do podkoží v intervalu 6 měsíců zvyšuje u žen léčených inhibitory aromatázy BMD a významně snižuje riziko zlomenin ve srovnání s placebem [31,32]. Ve 2leté klinické randomizované studii u 250 postmenopauzálních žen léčených AI vedle léčba denosumabem ve srovnání s placebem k významnému zvýšení BMD v bederní páteři i v proximálním femoru [31]. V multicentrické klinické prospektivní randomizované studii ABCSG-18 (Austrien Breast and Colorectal Cancer Study Group) bylo sledováno 3 420 žen s karcinomem prsu léčených adjuvantně AI [32]. Denosumab snížil ve srovnání s placebem riziko vzniku zlomeniny – po 36 měsících došlo v placebové skupině k nové zlomenině u 10 % žen, ve skupině léčené denosumabem prodělalo zlomeninu pouze 5 % žen. Léčba denosumabem vedla ke zvýšení BMD ve všech sledovaných oblastech skeletu.
Možným nežádoucím účinkem při léčbě denosumabem může být podobě jako při léčbě kyselinou zoledronovou hypokalcemie. Proto je před léčbou nezbytné vyloučit hypokalcemii a nedostatek vitaminu D a během léčby trvale zajišťovat doporučený denní příjem vápníku a vitaminu D. Riziko hypokalcemie je zejména u pacientů s chronickou nedostatečností ledvin, s malabsorpcí nebo s hypoparatyreózou. Riziko osteonekrózy čelisti je u pacientů léčených pro osteoporózu nízké, podobně jako při léčbě BP. Na rozdíl od BP, jejichž účinky na kost přetrvávají i řadu let po vysazení, je působení denosumabu plně reverzibilní. Přerušení léčby denosumabem vede k rychlému vzestupu kostní resorpce (během 3–6 měsíců po vysazení léčby) s významnou ztrátou kostní hmoty (BMD klesá během 12 měsíců) a s nárůstem rizika vícečetných zlomenin obratlů. Tento efekt může být významně umocněn v případě pokračující léčby AI. Mnohočetné zlomeniny obratlů byly dokumentovány po vysazení denosumabu zejména u pacientů s těžkou osteoporózou s prevalentními zlomeninami obratlů. Ukončení léčby denosumabem proto není v současné době u pacientů s vysokým rizikem osteoporotických zlomenin doporučeno [33]. Pacient by měl být o tomto riziku informován již při zahájení léčby. Dosud nebyly ukončeny studie, které ověřují účinnost následné léčby. Pokud je ale léčbu denosumabem nezbytné ukončit, je doporučeno navázat léčbou BP.
Received | Doručeno do redakce | Doručené do redakcie 22. 10. 2018
Accepted | Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii 23. 11. 2018
MUDr. Dana Michalská, PhD.
Autoři: Michalská Dana
Působiště autorů: III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Clinical Osteology 2018; 23(3): 112-119
Kategorie: Přehledové články
