Většina antipsychotik se metabolizuje jaterní cestou, primárně pomocí enzymů z rodiny cytochromu P450 (CYP), konkrétně izoforem CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2 a CYP2C19. V genech pro tyto enzymy najdeme řadu polymorfismů, což vede k významné interindividuální variabilitě v odpovědi na antipsychotickou léčbu. Zvláště významná je v tomto kontextu izoforma CYP2D6, která zastává důležitou úlohu v metabolismu přibližně 40 % antipsychotik. Je známo, že genotyp CYP2D6 významně ovlivňuje metabolismus risperidonu a aripiprazolu.
V časopisu Frontiers in Psychiatry byla nedávno publikována kazuistika popisující svízelnou léčbu 60leté pacientky.
Pacientka byla kvůli psychotickým příznakům (perzekuční bludy a sluchové halucinace) svým praktickým lékařem poprvé odeslána k ambulantnímu psychiatrovi v březnu 2019. Vyšetření ukazovalo na chronickou psychózu a ženě byl nasazen risperidon v nízké dávce (1 mg denně), s navýšením na 2 mg denně při následující kontrole.
Pacientka docházela na pravidelné kontroly u ambulantního psychiatra po dobu přibližně 2 let, udávala pouze částečnou adherenci k léčbě a také příznaky, které byly retrospektivně vyhodnoceny jako potenciální extrapyramidové nežádoucí účinky, avšak v té době nebyly potvrzeny. Popisovala například pocity ztuhlosti („i posadit se na židli pro mě bylo strašně těžké“).
V červenci 2022 pacientka volala záchrannou službu v domnění, že je v nebezpečí. Projevovaly se u ní perzekuční bludy, sluchové a pravděpodobně i cenestetické halucinace spolu s dezorganizovaným chováním. Pacientka byla dobrovolně hospitalizována na jednotce intenzivní péče psychiatrické kliniky univerzitní nemocnice v Lublani, kde jí byl během 4týdenního pobytu znovu nasazen risperidon s postupnou titrací denní dávky na 9 mg vzhledem k nedostatečnému klinickému zlepšení pozitivních příznaků psychózy. Léčba byla poté doplněna flufenazinem, což vedlo k remisi pozitivních příznaků. Při propuštění nemocná užívala 9 mg risperidonu a 10 mg flufenazinu denně ve 2 rozdělených dávkách a nebyly pozorovány extrapyramidové symptomy ani akatizie.
Pacientka byla na kliniku znovu přijata v říjnu 2022, kdy jí urgentní pomoc zavolali sousedé, kteří ji slyšeli volat o pomoc. Udávala, že po 2 dny nebyla schopná vstát z postele. Předepsanou medikaci užívala pravidelně a vyšetření na psychiatrické klinice neukázalo žádné známky akutní psychózy. Neurologické vyšetření odhalilo bradykinezi a svalovou ztuhlost s pozitivním fenoménem ozubeného kola.
Pacientce byl vysazen flufenazin a dávka risperidonu postupně snížena na 2 mg denně se současným zahájením terapie 4 mg biperidenu podávané rozděleně ve 2 dávkách. V průběhu 2. dne této léčby se objevila porucha dýchání s tachykardií a pacientce byla diagnostikována pneumonie, úspěšně léčená empirickou antibiotickou terapií. V průběhu léčby však došlo ke zhoršení psychického stavu a rekurenci akutní psychózy se zmateností a perzekučními bludy. Vzhledem k perzistenci extrapyramidovéch příznaků byl risperidon postupně vysazen a byla zahájena léčba aripiprazolem s titrací dávky na 10 mg denně. Pacientka stále užívala biperiden v dávce 6 mg pro perzistentní bradykinezi a rigiditu a vykazovala příznaky iatrogenní akatizie. Do medikace byl proto přidán lorazepam (nejprve 1 mg 3× denně, poté 2 mg 2× denně) a aripiprazol byl nahrazen brexpiprazolem v dávce 1 mg. Následně byl kvůli perzistujícím příznakům akutní psychózy nasazen olanzapin v dávce 5 mg denně.
I přes změny v antipsychotické terapii a léčbu lorazepamem a biperidenem došlo následující den k progresi akatizie a rigidity. Veškerá antipsychotická medikace byla proto dočasně vysazena pro podezření na neuroleptický maligní syndrom, který byl následně potvrzen zvýšenou hladinou kreatinkinázy a myoglobinu. Opětovně se objevila porucha dechu a pacientce byla diagnostikována infekce virem chřipky H1N1 se sekundární bakteriální pneumonií. Nemocná byla přeložena na infekční oddělení, kde se podařilo její fyzický stav stabilizovat.
Bylo provedeno farmakogenetické testování variant CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP3A5, ABCB1 a ABCG2. U pacientky byla zjištěna přítomnost alely CYP2D6*41, která může vést k nižší aktivitě enzymu, a dále homozygozita CYP1A2*1F (fenotyp ultrarychlého metabolizátora), polymorfismy v genu CYP3A5 (fenotyp pomalého metabolizátora obvyklý v evropské populaci) a haplotyp C-G-C v genu ABCB1.
Vznik extrapyramidových příznaků během terapie risperidonem a flufenazinem by u této pacientky mohl být vysvětlen nižší aktivitou enzymu CYP2D6. S ohledem na výsledky farmakogenetické analýzy jí byla nasazena monoterapie olanzapinem s opatrnou titrací k denní dávce 20 mg. V průběhu následujících týdnů došlo k postupnému ústupu psychotické dezorganizace a perzekučních bludů. Přetrvávaly však negativní příznaky charakteristické sníženou vůlí, nezájmem o sociální interakce a plochou emotivitou. Nebyly pozorovány extrapyramidové příznaky ani akatizie a konkomitantní terapie biperidenem ani lorazepamem nebyla nutná. Pacientka byla propuštěna do ambulantní péče.
(este)
Zdroj: Korošec Hudnik L., Blagus T., Redenšek Trampuž S. et al. Case report: Avoiding intolerance to antipsychotics through a personalized treatment approach based on pharmacogenetics. Front Psychiatry 2024 Mar 19; 15 : 1363051, doi: 10.3389/fpsyt.2024.1363051.
