Inklisiran se řadí do skupiny malých interferujících molekul RNA (siRNA) pro terapeutické použití. Molekula inklisiranu využívá přirozenou cestu interference RNA tím, že se intracelulárně v hepatocytech váže na umlčovací komplex indukovaný RNA (RISC), který poté specificky štěpí molekuly mRNA kódující proproteinkonvertázu subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9).
Štěpená mRNA je tímto způsobem degradovaná, není k dispozici jako templát pro translaci proteinu PCSK9, a tím dochází k utlumení syntézy PCSK9. Snížená dostupnost PCSK9 pro receptory LDL na povrchu hepatocytů vede k jejich snížené degradaci v lyzosomech, zvýšenému obnovování receptorů LDL, a tím ke zvýšené absorpci LDL-c z cirkulace.
K cílenému transportu siRNA do hepatocytů slouží konjugace s triantenárním N-acetylgalaktosaminem, který se váže na asialoglykoproteinové receptory (ASPGR) hojně zastoupené na povrchu hepatocytů. Výhodou léčiva je tak specifické a dlouhodobé působení v hepatocytech, komplex RISC totiž v hepatocytech působí poměrně dlouho a opakovaně. Specificita snižuje množství nežádoucích účinků a lékových interakcí.
Inklisiran je indikovaný u dospělých pacientů s primární hypercholesterolémií (heterozygotní familiární a nefamiliární formou) nebo smíšenou dyslipidémií v kombinaci se statinem nebo i statinem v kombinaci s jiným hypolipidemikem u pacientů, u nichž se nedaří dosáhnout cílových hodnot LDL-c při maximální tolerované dávce statinu. Monoterapie inklisiranem nebo kombinovaná terapie s jiným hypolipidemikem je možná v případě intolerance či kontraindikace statinové léčby.
Účinnost a bezpečnost inklisiranu byla ověřena sérií klinických studií fáze III ORION-9, -10 a -11. Ve nich došlo v porovnání s placebem vedle efektivního snížení hladiny LDL cholesterolu také k redukci hladiny celkového cholesterolu, non-HDL cholesterolu, apolipoproteinu B a lipoproteinu (a).
Z výsledků dostupných klinických studií vyplývá, že jediným nežádoucím účinkem spojeným s podáváním inklisiranu je reakce v místě vpichu. Doporučená iniciální dávka činí 284 mg, aplikuje se jednorázovou subkutánní injekcí do oblasti břicha zdravotníkem, přičemž další dávka je doporučena po 3 měsících a poté každých 6 měsíců.
Úprava dávky není potřeba u starších osob, stejně tak u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a u nemocných s poruchou funkce ledvin, dokonce i v konečném stadiu jejich onemocnění.
Vedle obecných informací týkajících se této léčby, jež publiku sdělil přednosta Centra diabetologie IKEM prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., zazněla v rámci sympozia také kazuisticky orientovaná prezentace prof. MUDr. Hany Rosolové, DrSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Terapie inklisiranem byla na jejím pracovišti nasazena celkem 25 pacientům, nejčastěji kvůli intoleranci běžné hypolipidemické terapie. Vzhledem ke krátké době používání inklisiranu zatím mohly být zhodnoceny pouze krátkodobé výsledky terapie v délce 6 měsíců (celkem 2 dávky inklisiranu).
První vybranou kazuistiku představoval případ 70leté ženy odeslané angiologem k nastavení sekundární prevence, protože byly pozorovány neuspokojivé hodnoty cholesterolového spektra navzdory terapii atorvastatinem v denní dávce 40 mg (vyšší dávku pacientka netolerovala pro bolesti svalů). Vzhledem ke složité sociální situaci, nemožnosti aplikace injekcí v domácím prostředí a pravidelného dojíždění do klinického centra byla indikovaná k terapii inklisiranem namísto podávání inhibitorů PCSK9.
Již za 3 měsíce (tedy při podání 2. dávky inklisiranu) byl pozorován pokles LDL cholesterolu o 48,5 %, ze vstupní hladiny 4,55 mmol/l na 2,34 mmol/l. Po 6 měsících činila hodnota LDL-c 1,82 mmol/l a pacientka kombinovanou léčbu s atorvastatinem velmi dobře tolerovala. Kdyby u ní bylo možné souběžně podávat maximální tolerovanou dávku statinu nebo ezetimibu, nejspíše by u ní bylo dosaženo cílové hladiny LDL-c < 1,4 mmol/l.
Druhý prezentovaný případ se týkal 66letého pacienta ve vysokém kardiovaskulárním riziku (chronická ICHS, stav po trojnásobném aortokoronárním bypassu) odeslaného kardiologem pro neuspokojivé hodnoty cholesterolu při intoleranci statinů a se suspektní familiární hypercholesterolémií. V rámci hypolipidemické terapie se podařilo titrovat snesitelnou chronickou medikaci v podobě fixní kombinace ezetimib/atorvastatin 10/10 mg.
Na této terapii však nebylo dosaženo uspokojivých hodnot lipidového spektra, proto byl pacient indikovaný k terapii PCSK9i. Nejprve byl léčen alirokumabem, po 4. dávce se však u něj objevily kožní eflorescence, jež po vysazení vymizely. Následně tedy byla zahájena terapie inklisiranem, přičemž po 3 měsících došlo k poklesu LDL-c ze vstupní hodnoty 4,31 mmol/l na 2,25 mmol/l, a po 6 měsících terapie dokonce na 1,26 mmol/l.
Protagonistou třetí kazuistiky byl 65letý pacient se smíšenou dyslipidémií ve vysokém kardiovaskulárním riziku s bohatou kardiovaskulární anamnézou (CMP, stav po proběhlé mozkové kmenové ischémii, stav po stentáži arteria mesenterica superior pro významnou stenózu, stav po PTA renální tepny, ICHDK s anamnézou PTA tepen dolních končetin) netolerující statiny (myopatie), ezetimib (GIT obtíže) ani PCSK9i evolokumab.
Muž byl indikovaný k terapii inklisiranem, přičemž po 3 měsících terapie u něj došlo k poklesu LDL-c ze vstupní hodnoty 5,30 mmol/l na 2,58 mmol/l a po 6 měsících terapie na 2,11 mmol/l.
Ačkoliv ne u všech pacientů došlo k dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu (a to zejména z důvodu, že netolerovali léčbu statiny či ezetimibem), hladina LDL-c ve všech případech signifikantně poklesla, k čemuž přispělo právě podání inklisiranu. Je třeba vzít v potaz, že u takto rizikových nemocných je každý pokles LDL-c pozitivní zprávou a vede ke snížení celkových rizik. Navíc se léčba obešla bez výskytu jakýchkoliv nežádoucích účinků.
(holi)
Zdroje:
1. Haluzík M. Leqvio: již brzy v arzenálu internistů na léčbu dyslipidémie. XXIX. kongres České internistické společnosti ČLS JEP, Praha, 8. 11. 2022.
2. Rosolová H. Kazuistiky – inklisiran. XXIX. kongres České internistické společnosti ČLS JEP, Praha, 8. 11. 2022.
3. SPC Leqvio. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/leqvio-epar-product-information_cs.pdf
