Autorství významného posunu v poznání, které se týká molekulárního mechanismu produkce aktivačního transkripčního faktoru 4 (ATF4) indukované stresem, patří vědcům z Laboratoře genové exprese Mikrobiologického ústavu AV ČR. Ti se „protistresovým“ proteinem a mechanismem jeho produkce zabývají už přes deset let. Vědci do detailu popsali celý proces, jak buňka protein tvoří, a to pouze v okamžiku, kdy se ocitne ve stresové situaci.
Prokázali, že translační kontrola ATF4 je složitější, než bylo původně popsáno. Mechanismus, jakým buňka ve stresových situacích ATF4 syntetizuje, popsaly už v roce 2004 hned dvě vědecké skupiny Americké společnosti pro mikrobiologii (ASM). Dlouho se pak mělo za to, že tato mnoho let trvající záhada byla jednou provždy vyřešena. Časem se ale začaly hromadit výsledky jiných studií, které naznačovaly, že molekulární mechanismus regulace syntézy tohoto důležitého bojovníka proti buněčnému stresu je mnohem složitější, než se původně zdálo.
Aktivační ranskripční faktor 4 je už tedy nyní popsán jako hlavní transkripční regulátor integrované stresové reakce, který vede buňky k adaptaci nebo programované smrti. Proto jsou načasování a úroveň exprese ATF4 kritickými parametry určujícími osud buněk. I malé poruchy funkce ATF4 přispívají k vážným patologiím, jako jsou neurodegenerativní onemocnění (Parkinsonova, Alzheimerova a Huntingtonova choroba), prionové choroby a různé typy degenerace sítnice. Kromě toho je přetrvávající nadměrná aktivace ATF4, která neindukuje apoptózu, spojena s nekontrolovaným dělením a rizikem onkologických onemocněním, způsobených vlivem nepřetržité exprese adaptivních genů, které udržují stresovou reakci.
Buňky si jako reakci na stresové situace vyvinuly různé mechanismy. Příkladem jsou signální dráhy, které po aktivaci cíleně ovlivňují a mění chování buňky. Právě protein ATF4 je klíčovým průsečíkem několika takových signálních drah, který udává, co se stane se stresovanou buňkou hned v několika ohledech.
„Zatímco během stresové situace se syntéza velké většiny proteinů v buňce prakticky zastaví, syntéza ATF4 se naopak ‚rozjede’ naplno. Děje se tak prostřednictvím speciálních regulačních prvků, které se nacházejí na začátku mRNA, jež tento protein kóduje,“ uvádí vedoucí Laboratoře genové exprese MBÚ AV ČR RNDr. Leoš Shivaya Valášek, DSc.
ATF4 tedy umožní buňce v okamžiku zcela přeprogramovat její činnost tak, aby veškerou energii soustředila na vyrovnání se s daným stresem. Pokud se jí to v přesně daném časovém okamžiku nepodaří, ATF4 spustí programovanou buněčnou smrt, aby se takto stresovaná buňka nestala pro své okolí nebezpečnou, např. zhoubnou, tedy nekontrolovaně se dělící.
Nově popsaný mechanismus tak významně rozšířil předchozí teorii. Publikované výsledky jasně ukazují, že při zvažování vhodných terapií, které cílí na ATF4, je třeba brát na zřetel komplexnost kontroly syntézy tohoto klíčového regulátoru života, či smrti stresovaných buněk.
(jas)
Zdroje:
1. Vědci popsali nový a složitější mechanismus syntézy hlavního „protistresového“ proteinu. Mikrobiologický ústav AV ČR, duben 2024. Dostupné na: https://mbucas.cz/novinky/vedci-popsali-novy-a-slozitejsi-mechanismus-syntezy-hlavniho-protistresoveho-proteinu
2. Smirnova A. M., Hronová V., Mohammad M. P. et al. Stem-loop-induced ribosome queuing in the uORF2/ATF4 overlap fine-tunes stress-induced human ATF4 translational control. Cell Rep 2024; 43 (4): 113976, doi: 10.1016/j.celrep.2024.113976.
3. Blais J. D., Filipenko V., Bi M. et al. Activating transcription factor 4 is translationally regulated by hypoxic stress. Mol Cell Biol 2004; 24 (17): 7469–7482, doi: 10.1128/MCB.24.17.7469-7482.2004.
