Z výsledků časných klinických studií vyplynulo, že monoklonální protilátka brodalumab vykazuje účinnost v terapii psoriázy. V návaznosti na tyto počáteční úspěchy byly koncipovány klinické studie AMAGINE-2 a AMAGINE-3, jejichž cílem bylo zhodnotit účinnost brodalumabu v porovnání s ustekinumabem a placebem v terapii ložiskové psoriázy.
Psoriáza je chronické zánětlivé kožní onemocnění, které postihuje 2–3 % celosvětové populace. V patogenezi onemocnění zastává důležitou úlohu interleukin-17 (IL-17). V psoriatických lézích bylo nalezeno zvýšené množství mRNA interleukinu-17 a současně také zvýšený počet pomocných TH17 lymfocytů, které jsou zodpovědné za tvorbu IL-17. Skupina cytokinů IL-17, mezi něž se řadí IL-17A, IL-17C, IL-17F a IL-17A/F, může indukovat expresi prozánětlivých molekul v keratinocytech, které jsou asociovány s rozvojem psoriázy.
Brodalumab je rekombinantní humánní monoklonální protilátka blokující podjednotku A receptoru pro interleukin 17. Tento receptor je běžnou podjednotkou heterodimerického komplexu receptorů a je kritický pro vazbu a přenos signálu cytokinů IL-17. Blokáda receptoru brodalumabem vedla v časných klinických studiích až k úplnému vymizení psoriatického fenotypu a vzorců genové exprese v keratinocytech postižených zánětem spojeným s psoriázou.
V návaznosti na tato klinická zjištění byly koncipovány studie AMAGINE-2 a AMAGINE-3, jejichž úkolem bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost brodalumabu v porovnání s ustekinumabem a placebem v terapii ložiskové psoriázy.
Do studie byli zahrnuti jedinci ve věku 18–75 let se středně závažnou a závažnou ložiskovou psoriázou (minimální doba trvání 6 měsíců). Inkluzní kritéria dále zahrnovala skóre PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 (rozmezí 0–72, vyšší skóre značí větší závažnost onemocnění), skóre sPGA (static Physician’s Global Assessment) ≥ 3 (rozmezí 0–5, přičemž 0 značí kůži bez lézí a 5 nejtěžší stupeň postižení) a postižení více než 10 % tělesného povrchu. Současné podávání léků, jež by mohly omezit účinnost studovaných léčiv, bylo zakázáno. Pacienti hodnotili účinnost terapie pomocí skóre PSI (Psoriasis Symptom Inventory).
Obě studie byly navrženy identicky. Jednalo se o multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem a aktivním komparátorem kontrolované studie fáze III s paralelními skupinami. Každá studie měla 12týdenní indukční fázi a 40týdenní udržovací fázi. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 2 : 1 : 1 k terapii brodalumabem v dávce 210 mg nebo 140 mg (v subkutánních injekcích v den 1 a dále v týdnech 1, 2, 4, 6, 8 a 10), ustekinumabem (v subkutánních injekcích v dávce 45 mg pro pacienty s hmotností ≤ 100 kg a v dávce 90 mg pro pacienty s hmotností > 100 kg; injekce byly podávány v den 1, v týdnu 4 a poté každých 12 týdnů) a placebem (v subkutánních injekcích). Po uplynutí indukční fáze studie byli pacienti na brodalumabu opět randomizováni k terapii brodalumabem v dávce 210 mg každé 2 týdny nebo 140 mg každých 2, 4 nebo 8 týdnů. Pacienti původně dostávající placebo byli převedeni na brodalumab v dávce 210 mg každé 2 týdny.
Schéma: AMAGINE-2&3: Design studie
Mezi primární cíle studie patřilo zhodnocení bezpečnosti terapie a dále superiority brodalumabu nad placebem v týdnu 12, která byla podmíněna alespoň 75% redukcí skóre PASI (PASI 75) a sPGA skóre 0 nebo 1, a současně zhodnocení superiority brodalumabu nad ustekinumabem, která byla podmíněna 100% redukcí skóre PASI (PASI 100) v týdnu 12.
Do studie AMAGINE-2 bylo rekrutováno 1831 pacientů, z nichž 1776 (97 %) dokončilo indukční fázi a 1601 (87 %) celou studii. Do studie AMAGINE-3 bylo rekrutováno 1881 pacientů; 1816 z nich (97 %) dokončilo indukční fázi a 1656 (88 %) pacientů dokončilo celou studii.
Brodalumab prokázal superioritu nad placebem a ustekinumabem v rámci primárních cílů v obou studiích. V týdnu 12 bylo dosaženo PASI 75 u významně většího podílu pacientů léčených brodalumabem v dávce 210 mg a 140 mg než při terapii placebem (AMAGINE-2: 86 %, resp. 67 % vs. 8 %; AMAGINE-3: 85 %, resp. 69 % vs. 6 %; p < 0,001). Také počet pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli skóre sPGA 0 a 1, byl v případě terapie brodalumabem v porovnání s placebem signifikantně vyšší (AMAGINE-2: 79 %, resp. 58 % vs. 4 %; AMAGINE-3: 80 %, resp. 60 % vs. 4 %; p < 0,001).
V týdnu 12 bylo PASI 100 dosaženo u významně vyššího procenta pacientů v případě terapie brodalumabem v dávce 210 mg než při léčbě ustekinumabem (AMAGINE-2: 44 vs. 22 %; AMAGINE-3: 37 vs. 19 %; p < 0,001). Obdobné výsledky byly zjištěny i při použití analýzy založené na hmotnosti pacientů. Při terapii brodalumabem v dávce 140 mg bylo PASI 100 dosaženo u 26 % pacientů ve studii AMAGINE-2 (p = 0,08 v porovnání s ustekinumabem) a u 27 % pacientů ve studii AMAGINE-3 (p = 0,007).
Vedlejší účinek v podobě neutropenie byl častější při terapii brodalumabem a ustekinumabem než při podávání placeba, tyto případy však nebyly asociovány se závažnou infekcí a většinou se jednalo o mírnou, tranzientní a reverzibilní neutropenii. V případě terapie brodalumabem se v porovnání s ustekinumabem nebo placebem častěji vyskytovaly mírné nebo středně závažné kandidové infekce. Po 52 týdnech terapie brodalumabem byla četnost závažných infekčních příhod 1 na 100 pacientoroků ve studii AMAGINE-2 a 1,3 na 100 pacientoroků ve studii AMAGINE-3.
Brodalumab prokázal v klinických studiích AMAGINE-2 a AMAGINE-3 signifikantní účinnost a superioritu vůči placebu a ustekinumabu v terapii mírné až středně závažné ložiskové psoriázy. Medián dosažení PASI 75 při podávání brodalumabu v dávce 210 mg každé 2 týdny činil 4 týdny, což je přibližně 2× méně než medián při podávání ustekinumabu. Tyto výsledky naznačují, že podjednotka A receptoru pro interleukin 17 (IL-17RA) zastává ústřední roli v intracelulární signalizaci keratinocytů a indukci exprese prozánětlivých molekul.
Z výsledků studie dále vyplývá, že snížení aktivity nemoci hodnocené lékařem bylo asociováno se snížením skóre PSI, tedy popisem symptomů hlášených samotným pacientem. Tento výsledek naznačuje, že brodalumab může díky omezení reziduálního onemocnění přispět ke zlepšení HRQoL.
(holi)
Zdroj: Lebwohl M., Strober B., Menter A. et al. Phase 3 studies comparing brodalumab with ustekinumab in psoriasis. N Engl J Med 2015; 373 (14): 1318–1328, doi: 10.1056/NEJMoa1503824.
