V čem tkví potenciál monovalentní protilátky u anti-NMDAR encefalitidy?

Imunosuprese a imunomodulace vždy nestačí

Anti-NMDA-receptorová (anti-NMDAR) encefalitida je vzácné autoimunitní onemocnění postihující zejména mladé pacienty. Projevuje se spektrem psychiatrických, neurologických a kognitivních příznaků, včetně poruch chování, halucinací, epileptických záchvatů, dyskinezí a poruch vědomí.

Nemoc zprostředkovávají autoprotilátky třídy IgG. Ty se vážou na receptory kyseliny N-methyl-D-aspartátové (NMDA), způsobují jejich křížové propojení a následnou internalizaci, což vede k funkčnímu deficitu receptorů a poruše glutamátergní neurotransmise.

Současná terapie je nespecifická a zahrnuje imunosupresi, plazmaferézu, podání imunoglobulinů či chirurgické odstranění asociovaného tumoru. Přesto zůstává mortalita i morbidita značná, rekonvalescence je dlouhá, onemocnění má tendenci k relapsům a mnoho pacientů trpí trvalými kognitivními následky. Tyto skutečnosti podtrhují nenaplněnou medicínskou potřebu pro vývoj specificky cílených terapeutických přístupů.

Nový koncept −⁠ monovalentní protilátka

Autoři studie vyvinuli humanizovanou monoklonální protilátku, která se váže na stejný epitop receptoru NMDA jako patogenní autoprotilátky pacientů.

Důležitým prvkem konstrukce je její monovalentní charakter. Protilátka má pouze jedno vazebné místo, proto nevyvolává křížové propojení receptorů ani jejich internalizaci. Dokáže tak selektivně blokovat vazbu patogenních IgG protilátek, aniž by sama zasahovala do fyziologické funkce receptoru NMDA. Na rozdíl od dosavadní nespecifické imunosupresivní léčby cílí přímo na mechanismus anti-NMDAR encefalitidy. 

Preklinické ověření

In vitro a ex vivo modely

Na buněčných kulturách autoři úspěšně otestovali schopnost experimentální protilátky kompetitivně bránit vazbě pacientských IgG na receptory NMDA a ochránit je před internalizací. Zároveň sledováním hladiny NMDA-indukovaného vstupu Ca²⁺ do buňky prokázali, že protilátka sama nemá vliv na funkci receptoru NMDA.

Na kultivovaných myších hipokampálních řezech byla potom ověřena obnova exprese receptorů NMDA na povrchu buněk i morfologie patologicky změněných dendritických trnů.

Experimentální protilátka byla testována také na sérech pacientů s anti-NMDAR encefalitidou. V přítomnosti vyvinuté protilátky nedocházelo k internalizaci receptorů, což dokládá, že je účinná i proti skutečným lidským autoprotilátkám, nikoli pouze v experimentálních modelech.

In vivo účinnost

Kosmanům, kteří jsou vývojově blízcí primátům, byla kontinuální intrakomorovou (ICV) infuzí vpravena lidská patogenní autoprotilátka, čímž se navodily poruchy chování a motoriky, které se vyskytují u anti-NMDAR encefalitidy.

ICV koinfuze patogenní protilátky s experimentální protilátkou tyto změny zvrátila. I periferní intraperitoneální podání po týdnu dokázalo abnormální chování snížit. Tato data demonstrují potenciální periferní cestu terapeutického podání u pacientů, i přes nízký průnik monoklonálních protilátek do centrální nervové soustavy (CNS), protože dávka 400 mg/kg zajistila potřebnou cílovou koncentraci v mozkomíšním moku.

Provedena byla i bezpečnostní studie na modelu makaka, kde šlo o stanovení farmakokinetického profilu a průniku do CNS, které dále slouží k modelování odhadu dávkování u lidí. Simulace předpověděla, že pro dosažení cílové koncentrace 0,6–2,5 μg/ml v mozkomíšním moku pacientů by bylo potřeba týdenní intravenózní podání protilátky v dávce 40–100 mg/kg.

Tato data naznačují terapeutický potenciál intravenózně podávané experimentální protilátky jako rychle působící a účinné možnosti v léčbě anti-NMDAR encefalitidy. Protilátka byla u primátích modelů dobře tolerována, bez známek neurotoxicity nebo jiných závažných nežádoucích účinků. 

Shrnutí preklinických zjištění a další kroky

Studie představuje první důkaz, že monovalentní humanizovaná monoklonální protilátka dokáže cíleně blokovat patogenní mechanismus anti-NMDAR encefalitidy, a přitom zachovat fyziologickou funkci receptoru. Účinnost byla potvrzena v řadě preklinických modelů od buněčných kultur přes mozkové řezy až po primáty, včetně testů se séry pacientů. Bezpečnostní hodnocení neprokázalo neurotoxicitu.

Autoři na závěr zdůrazňují, že tato práce poskytuje preklinický důkaz konceptu nové cílené terapie anti-NMDAR encefalitidy a otevírá cestu k provedení klinických studií. Podle jejich slov výsledky naznačují možnost vyvinout léčebný přístup, který poprvé cílí na samotný patogenetický mechanismus tohoto závažného onemocnění.

(lp)

Zdroj: Kanno A., Kito T., Maeda M. et al. Monoclonal humanized monovalent antibody blocking therapy for anti-NMDA receptor encephalitis. Nat Commun 2025; 16 : 5292, doi: 10.1038/s41467-025-60628-1.