Brodalumab je lidská monoklonální protilátka proti receptoru A interleukinu 17 indikovaná pro léčbu nemocných se středně těžkou až těžkou formou psoriázy. U pacientů zařazených do klinických studií fáze III AMAGINE vedlo jeho podávání k signifikantnímu snížení závažnosti a rozsahu onemocnění.
Psoriáza je imunitně podmíněným kožním onemocněním postihujícím 0,5–3 % populace. Nejčastější formou nemoci je tzv. plaková psoriáza s tvorbou typických dobře ohraničených plakovitých erytematózních lézí. Onemocnění je doprovázeno snížením kvality života a dalšími komorbiditami (artritida, kardiovaskulární choroby). Přibližně 20 % pacientů s psoriázou trpí středně těžkou až těžkou formou tohoto onemocnění. Léčebné možnosti zahrnují fototerapii, klasickou systémovou terapii a cílenou biologickou léčbu.
Cílem biologické léčby jsou specifické cytokiny a další molekuly, např. tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) nebo interleukiny IL-12/23, IL-17, podílející se na zánětlivých procesech a rozvoji psoriázy. Interleukin 17 je zapojený do patogeneze psoriázy, v psoriatických lézích a rovněž v séru pacientů s psoriázou byly prokázány jeho zvýšené hladiny. Blokování receptoru IL-17A vede ke snížení aktivity několika cytokinů z rodiny IL-17 a následně k potlačení kožního zánětu.
Brodalumab je rekombinantní monoklonální lidská IgG2 protilátka proti receptoru IL-17A, jejíž podání vede ke snížení aktivity signálních drah zapojených do zánětlivé odpovědi. Výsledkem je normalizace transkriptomu keratinocytů v psoriatických lézích 2 týdny po zahájení terapie brodalumabem. Transkriptom T lymfocytů v lézích byl normalizován do 6 týdnů od zahájení terapie. Maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo 2–4 dny po subkutánním podání jedné dávky brodalumabu (210 mg). Ustáleného stavu bylo dosaženo po 10–12 týdnech.
Terapeutická účinnost brodalumabu byla ověřena ve 3 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných randomizovaných klinických studiích fáze III (AMAGINE-I, II a III). Byli do nich zařazeni pacienti ve věku 18–75 let se stabilní středně těžkou až těžkou formou psoriázy s hodnotami skóre PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12, skóre sPGA (static Physician Global Assessment) ≥ 3 a s postižením > 10 % tělesného povrchu (BSA). 46 % pacientů ve studii AMAGINE-I, 29 % ve studii AMAGINE-II a 25 % ve studii AMAGINE-III bylo před zahájením studie léčeno jiným biologickým přípravkem.
Primárním výstupem bylo procento pacientů, u kterých došlo po 12 týdnech od zahájení terapie ke snížení skóre PASI minimálně o 75 % (PASI 75) a jejichž sPGA dosáhlo 0 či 1. Studie AMAGINE-I srovnávala brodalumab s placebem, studie AMAGINE-II a III navíc srovnávala účinnost brodalumabu s ustekinumabem podle procenta pacientů, u kterých došlo ke 100% zlepšení PASI skóre (PASI 100).
Všechny 3 studie AMAGINE zahrnovaly indukční fázi trvající 12 týdnů. Pacienti ve studii AMAGINE-I byli randomizováni do dvou skupin, z nichž jedna dostávala subkutánně brodalumab v dávce 140 či 210 mg každé 2 týdny s 1 dávkou navíc v týdnu 1. Kontrolní skupina dostávala placebo. Ve studiích AMAGINE-II a III byla navíc třetí skupina pacientů, kteří dostávali dávku 45 či 90 mg (podle hmotnosti nad nebo pod 100 kg) ustekinumabu každých 12 týdnů s 1 dávkou navíc v týdnu 4. Po 12 týdnech vstoupili pacienti do udržovací fáze studie trvající dalších 40 týdnů.
Ve všech studiích vedlo podávání brodalumabu k signifikantnímu snížení aktivity psoriázy vyjádřené pomocí skóre PASI. Ve studii AMAGINE-I bylo možné pozorovat významný rozdíl mezi skupinou léčenou placebem a brodalumabem již v týdnu 2. Podle dat z dosavadních studií je doba od začátku terapie do nástupu účinků v případě brodalumabu nejkratší ze všech schválených biologických přípravků. Možnost pozorovat efekt léčby již po týdnu terapie má potenciál významně zvýšit adherenci pacientů k terapii a jejich compliance.
Medián do dosažení PASI 75 nebo sPGA 0–1 činil při dávce 210 mg brodalumabu 4 týdny, při dávce 140 mg 6 týdnů.
Ve studiích AMAGINE-II a III dosáhlo po 12 týdnech terapie PASI 100 signifikantně více pacientů léčených 210 mg brodalumabu než těch, kteří dostávali ustekinumab. Při dávce brodalumabu 140 mg byl tento rozdíl pozorován ve studii AMAGINE-III, ale nikoli ve studii AMAGINE-II.
Brodalumab také významně zmírnil projevy onemocnění u pacientů s obtížně léčitelnou formou psoriázy postihující nehty a vlasovou část hlavy (měřeno pomocí skóre NAPSI a PSSI).
Účinnost brodalumabu bylo možné pozorovat v průběhu celé udržovací fáze až do týdne 52. Ve studii AMAGINE-I byli pacienti v jednom rameni léčeni po dobu 12 týdnů brodalumabem a byl u nich pozorován dobrý efekt léčby. Následně byli rerandomizováni a dostávali placebo. U významného procenta z nich došlo k návratu projevů onemocnění. Nebyl pozorován významný rebound efekt. Po opětovném nasazení brodalumabu se sledovala doba nástupu účinků, která byla u většiny pacientů stejná jako v indukční fázi. Lze tedy předpokládat, že brodalumab lze po vysazení (např. z důvodu těhotenství nebo očkování) bezpečně opětovně nasadit.
Analýza dat ze studie AMAGINE-II a III naznačuje potenciál brodalumabu jako tzv. rescue terapie u pacientů, kteří nedosáhli adekvátní odpovědi při terapii ustekinumabem. Z 590 nemocných léčených ustekinumabem nedosáhlo po 16 týdnech terapie adekvátní odpovědi 124 pacientů a byli rerandomizováni k terapii brodalumabem v dávce 210 mg každé 2 týdny. V týdnu 52 dosáhlo odpovědi na léčbu v podobě PASI 75 až 73 % pacientů, PASI 90 dosáhlo 58 % a PASI 100 36 % pacientů.
Bezpečnost a nežádoucí účinky léčby brodalumabem
Subkutánně podávaný brodalumab byl ve všech studiích dobře tolerován, nejčastějšími nežádoucími příhodami (vyskytujícími se u > 5 % subjektů) byly v indukční fázi nazofaryngitida, infekty horních cest dýchacích a bolesti hlavy. V udržovací fázi byla kromě těchto nežádoucích příhod pozorována ještě artralgie.
Vzhledem k interakci s imunitním systémem má terapie brodalumabem potenciál vést ke zvýšenému výskytu infekcí. Kandidové infekce byly v průběhu 52 týdnů terapie pozorované u 3,5−5,7 % pacientů léčených brodalumabem; jednalo se o nezávažné až mírně závažné formy kandidózy. Neutropenie se vyskytla u 0,4−1,5 % pacientů, ve většině případů se jednalo o mírnou a reverzibilní formu neutropenie.
Terapie brodalumabem je stejně jako léčba ostatními biologickými přípravky spojena s rizikem tvorby protilátek. Ze 4461 pacientů léčených brodalumabem se u 2,7 % vytvořily protilátky proti brodalumabu, u 1,4 % byly protilátky tranzientní. Výskyt neutralizačních protilátek, vedoucí k neúčinnosti léčby, nebyl u pacientů léčených brodalumabem pozorován.
Brodalumab je kontraindikován u pacientů s Crohnovou nemocí nebo s klinicky závažným aktivním infekčním onemocněním (např. TBC). Důsledky podávání brodalumabu těhotným ženám nebyly studovány, látka však má potenciál procházet placentou, a proto není její podávání u těhotných doporučováno. V průběhu léčby brodalumabem se nedoporučuje vakcinace atenuovanými vakcínami.
Brodalumab je v EU schválen pro léčbu středně těžké a těžké formy psoriázy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty systémové terapie. Výsledky klinických studií fáze III prokázaly jeho účinnost v redukci rozsahu a závažnosti onemocnění. Cílem léčby psoriázy je úplné vymizení lézí. Ve srovnání s ustekinumabem a placebem bylo při terapii brodalumabem dosaženo úplného vymizení psoriatických lézí (PASI 100) u většího podílu pacientů (AMAGINE-I 41 %, AMAGINE-II 44 % a AMAGINE-III 37 % po 12 týdnech podávání 210 mg brodalumabu každé 2 týdny). Po rerandomizaci bylo v týdnu 52 pozorováno dosažení PASI 100 u 44−68 % pacientů. Na základě dostupných dat lze konstatovat, že cíle léčby psoriázy − tedy úplného vymizení kožní léze − lze v případě brodalumabu dlouhodobě dosáhnout u vyššího procenta pacientů než u jiných přípravků.
Z ekonomického hlediska lze na základě síťové metaanalýzy provedené ve Švédsku a Velké Británii konstatovat, že léčba brodalumabem je spojena s nižším náklady vztaženými na pacienta, který dosáhne pozitivní odpovědi na léčbu (tzv. cost per responder), než u jiných biologických přípravků.
Brodalumab byl v klinických studiích dobře tolerován, nejčastější nežádoucí příhodou byla nazofaryngitida. Doporučené dávkování je 210 mg subkutánně v týdnech 0, 1 a 2 a následně každé 2 týdny.
(alz)
Zdroj: Blair H. A. Brodalumab: a review in moderate to severe plaque psoriasis. Drugs 2018; 78 (4): 495–504, doi: 10.1007/s40265-018-0888-4.
