Bosutinib s sebou v porovnání s jinými tyrosinkinázovými inhibitory nese nižší riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků

Tyrosinkinázové inhibitory (TKI) jsou zásadními léčivy používanými v terapii Ph-pozitivní leukémie, tedy chronické myeloidní leukémie (CML) či Ph-pozitivní akutní lymfoblastové leukémie (Ph+ ALL). Z pohledu nežádoucích účinků však tyto látky nejsou shodné. Myelosuprese je téměř univerzálním nežádoucím účinkem všech TKI, nicméně nehematologické nežádoucí příhody se u jednotlivých TKI liší. Kardiovaskulární nežádoucí účinky se pak ukazují jako velmi důležitý faktor v posuzování bezpečnosti TKI.

Analyzované studie a sledovaná populace pacientů

Analýza publikovaná v roce 2016 byla zaměřena na kardiovaskulární bezpečnost bosutinibu, TKI druhé generace, jenž je indikovaný k léčbě pacientů s Ph⁺ leukémií intolerantních nebo rezistentních vůči první generaci TKI.

V analýze byly hodnoceny nežádoucí příhody hlášené ve dvou studiích –⁠ studii fáze I/II s bosutinibem podávaným u rezistentní Ph⁺ leukémie nebo při intoleranci jiného TKI, která zahrnovala 570 pacientů, a dále studii fáze III, v níž byl bosutinib podáván 248 pacientům v 1. linii oproti imatinibu u CML v chronické fázi.

Délka sledování pacientů přesahovala 48 měsíců.

Incidence nežádoucích příhod a možnosti jejich zvládání

Incidence kardiovaskulárních nežádoucích příhod objevujících se v průběhu léčby 2. či vyšší linie pacientů s Ph⁺ leukémií bosutinibem činila celkově 17 % (7 % vaskulárních a 10 % srdečních příhod). Byl-li bosutinib podáván v 1. linii léčby, činila incidence vaskulárních příhod 5 % a srdečních 8 %.

V případě vaskulárních nežádoucích příhod se udávala incidence napříč oběma studiemi 6,8 %, přičemž jako grade 3 a více bylo hodnoceno 3,7 % příhod.  

Srdeční nežádoucí příhody zahrnovaly zejména arytmie či srdeční selhání. Celkově byla srdeční příhoda zaznamenána u 9,5 % pacientů, ale jako grade 3 a více byla hodnocena jen třetina těchto příhod.

Kardiovaskulární nežádoucí příhody byly zvládány zejména pomocí konkomitantní medikace, v menším počtu případů pak snížením dávky bosutinibu nebo dočasným přerušením léčby. Úplné přerušení terapie bylo vzácné (≤ 1 % pacientů).

Rizikové faktory

Model logistické regrese umožnil vytipovat rizikové faktory zvyšující riziko kardiovaskulárních nežádoucích příhod. U pacientů s relabujícím či refrakterním onemocněním se jednalo zejména o zhoršení celkového stavu aktivity nemocného nebo o anamnézu kardiovaskulárního onemocnění. Dalšími rizikovými faktory pro srdeční nežádoucí příhody byly hyperlipidémie či hypercholesterolémie a vyšší věk. U pacientů s nově diagnostikovanou malignitou byl zhoršujícím prognostickým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění vyšší věk, pro pouze vaskulární komplikace pak anamnéza diabetu.

Závěr

Obecně autoři konstatují, že incidence kardiovaskulárních nežádoucích příhod při léčbě bosutinibem byla poměrně nízká, a to jak u nemocných s nově diagnostikovanou malignitou, tak také u pacientů s relabujícím či refrakterním onemocněním. Nejvíce kardiovaskulárních příhod se objevuje v prvním roce léčby bosutinibem, nicméně jen velmi málo nemocných kvůli těmto nežádoucím příhodám přeruší zcela léčbu. Tato nižší incidence částečně odlišuje bosutinib od dalších TKI.

Zkušenost ukazuje, že léčba TKI vyžaduje pečlivé monitorování všech pacientů, pokud jde o možné kardiovaskulární příhody. Současně analýza ukazuje, že někteří nemocní mají vyšší riziko takovýchto komplikací a i toto může být zohledněno ve výběru vhodného léčiva.

(eza)

Zdroj: Cortes J. E., Khoury J. H., Kantarjian H. et al. Long-term evaluation of cardiac and vascular toxicity in patients with Philadelphia chromosome-positive leukemias treated with bosutinib. Am J Hematol 2016; 91 (6): 606−616, doi: 10.1002/ajh.24360.