Progrese Parkinsonovy nemoci a dlouhodobá dopaminergní terapie často vedou k rozvoji motorických fluktuací [4]. Tyto stavy střídání fenoménu ON/OFF jsou pro pacienty leckdy velmi hendikepující. V případech, kdy nelze dosáhnout dostatečné kompenzace motorických fluktuací perorální farmakoterapií, lze zvážit některou z dalších možností léčby pokročilého stadia PN, jakými jsou hluboká mozková stimulace, intestinální gel levodopa/karbidopa (LCIG) nebo kontinuální subkutánní podávání apomorfinu.
Intestinální gel levodopa/entakapon/karbidopa (LECIG) byl vyvinut k léčbě pokročilého stadia PN, kdy dominují motorické fluktuace, které se již nedaří dostatečně ovlivnit perorální terapií [6]. Kontinuální podávání L-DOPA vede ke stabilnější plazmatické koncentraci, a tím pádem mírní motorické fluktuace (střídání fenoménu ON/OFF) a zkrácení trvání mimovolních pohybů indukovaných L-DOPA [4].
Již několik let je znám velmi dobrý efekt kontinuálně podávaných infuzí LCIG, který je používán v běžné klinické praxi v Česku jako tzv. centrový lék již od roku 2008. Výsledky stran účinnosti terapie LCIG včetně popisu možných nežádoucích účinků spojených s léčbou nebo komplikací spojených s perkutánní endoskopickou gastrostomií (PEG) i s pumpovým systémem k aplikaci terapie LCIG byly publikovány v několika mezinárodních multicentrických studiích [1–3].
LECIG je gel doplněný o entakapon, jako inhibitor katechol-O-methyltransferázy (COMT), tedy enzymu zodpovědného za druhou nejvýznamnější metabolickou cestu degradace L-DOPA na periferii. Nejvýznamnějším enzymem metabolizujícím L-DOPA již na periferii je dopa-dekarboxyláza, jejíž inhibitor karbidopa je prakticky rutinní součástí většiny preparátů s L-DOPA.
Kombinace L-DOPA, karbidopa a entakapon v perorální formě je dlouho zavedenou a studovanou modalitou terapie. Její účinnost i bezpečnostní profil byly studovány a prokázány v mnoha výzkumech, za všechny uveďme poměrně recentní metaanalýzu [5]. Bylo zjištěno, že přidání entakaponu perorálně (200 mg každých 5 hodin) k LCIG umožňuje redukovat dávku LCIG o 20 % při zachované plazmatické koncentraci L-DOPA [6]. Nicméně po převedení na LECIG byla zjištěna poměrně značná interindividuální variabilita ve změně plazmatické koncentrace L-DOPA, což je patrně dáno rozdílnou enzymatickou aktivitou při geneticky podmíněném polymorfismu genu kódujícího enzym COMT [10].
Tyto poznatky vedly k vývoji LECIG, který byl ve Švédsku schválen v roce 2018 a od roku 2019 má ve Švédsku schválenou i úhradu. Následná farmakokinetická studie u pacientů primárně léčených LCIG po převedení na LECIG ukazuje, že nejvíce srovnatelného profilu plazmatické koncentrace L-DOPA bylo dosaženo po redukci kontinuální dávky o 35 % při zachované ranní iniciální dávce. Primárně navržená redukce jak ranní, tak kontinuální dávky o 20 % totiž vedla k signifikantnímu navýšení plazmatické koncentrace L‑DOPA po 14 hodinách terapie [10].
Později pak byla publikována dosud jediná klinická observační studie s celkem 24 pacienty s komplikovanou PN léčenými LECIG [9]. Polovina účastníků byla na terapii LECIG převedena z LCIG, další měli předchozí zkušenost s jinými modalitami terapie pokročilého stadia PN, a sice hlubokou mozkovou stimulací subthalamického jádra nebo kontinuálními subkutánními infuzemi apomorfinu. U 3 pacientů pak byla nastavena terapie LECIG de novo z dosavadní perorální farmakoterapie.
U pacientů převedených z LCIG byla redukována kontinuální dávka LECIG o 35 % na základě předchozí farmakokinetické studie [10] s dosažením uspokojivého klinického efektu [9]. U pacientů na LCIG je poměrně často nutno podávat noční dávku L-DOPA s pozvolným uvolňováním, což po převedení na LECIG nebylo nutné, patrně díky postupné akumulaci L-DOPA v těle. Dále pacienti převedení z LCIG na LECIG pozitivně vnímali i jednodušší ovládání pumpy a výměnu kazety s gelem u systému administrujícího LECIG, stejně tak pozitivně vnímali menší velikost pumpy (viz obr.). Nežádoucí účinky (NÚ) entakaponu podávaného ve formě LECIG byly srovnatelné s jeho perorálním podáváním [9].
Obr. Pumpový systém k aplikaci terapie LECIG použitý u pacientů v klinické studii Öthman et al., 2021 [9]
Aktuálně je již schválena úhrada LECIG i v Česku. Byť se jedná o zatím poměrně novou léčbu s relativně málo publikacemi stran efektivity, je u všech 3 účinných látek dlouhodobě a dostatečně prozkoumaný účinnostní i bezpečnostní profil. Stejně tak je dostatečně znám a popsán systém aplikace pumpou přes PEG přímo do duodeno-jejunálního ústí u pacientů s pokročilou PN, včetně možných komplikací spojených s touto terapií. Lze tedy očekávat, že ani využití LECIG s sebou nebude přinášet nové negativní zkušenosti. Nicméně i tak je jistě třeba tuto léčbu dlouhodobě monitorovat a případné komplikace s ní spojené zaznamenat a popsat. Patrně teprve budoucnost ukáže skutečný potenciál terapie LECIG u pokročilé PN.
MUDr. Martin Nevrlý, Ph.D.
Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc
Zdroje:
1. Antonini A., Poewe W., Chaudhuri K. R. et al.; GLORIA study co-investigators. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s: final results of the GLORIA registry. Parkinsonism Relat Disord 2017; 45: 13–20.
2. Fernandez H. H., Standaert D. G., Hauser R. A. et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease: final 12-month, open-label results. Mov Disord 2015; 30: 500–509.
3. Lang A. E., Rodriguez R. L., Boyd J. T. et al. Integrated safety of levodopa-carbidopa intestinal gel from prospective clinical trials. Mov Disord 2016; 31: 538–546.
4. LeWitt P. A. Levodopa therapy for Parkinson’s disease: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Mov Disord 2015; 30: 64–72.
5. Liao X., Wu N., Liu D. et al. Levodopa/carbidopa/entacapone for the treatment of early Parkinson’s disease: a meta-analysis. Neurol Sci 2020; 41: 2045–2054.
6. Nyholm D., Johansson A., Lennernäs H. et al. Levodopa infusion combined with entacapone or tolcapone in Parkinson’s disease: a pilot trial. Eur J Neurol 2012; 19: 820–826.
7. Nyholm D., Nilsson Remahl A. I., Dizdar N. et al. Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson’s disease. Neurology 2005; 64: 216–223.
8. Olanow C. W., Kieburtz K., Odin P. et al.; LCIG Horizon Study Group. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol 2014; 13: 141–149.
9. Öthman M., Widman E., Nygren I. et al. Initial experience of the levodopa-entacapone-carbidopa intestinal gel in clinical practice. J Pers Med 2021; 11: 254.
10. Senek M., Nielsen E. I., Nyholm D. Levodopa-entacapone-carbidopa intestinal gel in Parkinson’s disease: a randomized crossover study. Mov Disord 2017; 32: 283–286.
11. Senek M., Nyholm D., Nielsen E. I. Population pharmacokinetics of levodopa gel infusion in Parkinson’s disease: effects of entacapone infusion and genetic polymorphism. Sci Rep 2020; 10: 18057.
