Polatuzumab-vedotin je konjugátem protilátky a cytostatika. Klinické studie fáze I a II prokázaly účinnost tohoto léčiva u pacientů s nehodgkinským lymfomem (NHL) v monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem. Poměrně častým nežádoucím účinkem této léčby je ovšem periferní neuropatie (PN). Cílem prezentované práce bylo navrhnout model, který by kvantifikoval riziko PN v korelaci s expozicí konjugátu a délkou léčby.
Konjugáty protilátka–cytostatikum jsou molekuly, v nichž je protilátka proti vybranému antigenu spojena chemickým „linkerem“ s cytotoxickým léčivem. Linker zabezpečuje relativní stabilitu konjugátu v cirkulaci a uvolnění cytostatika v nádorovém mikroprostředí.
Polatuzumab-vedotin (POLA) je konjugátem protilátky třídy IgG1 proti antigenu CD79b na povrchu B lymfocytů a antimitotického cytostatika monomethylauristatinu E (MMAE) spojených peptidovým linkerem. MMAE se váže na tubulin a vede k apoptóze buněk v důsledku poškození sítě mikrotubulů. Klinické studie fáze I a II prokázaly jeho účinnost v terapii NHL v dávkách 1,8 mg/kg a 2,4 mg/kg v monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem.
Periferní neuropatie je nežádoucím účinkem typickým pro léčbu cytostatiky cílenými na tubulin, např. taxany, alkaloidy Vinca a brentuximab-vedotinem. Ve studiích s POLA měla PN chronický charakter s pozdějším nástupem a progresí po opakovaných cyklech léčby. Vyšší výskyt PN byl zaznamenán u pacientů s indolentním NHL (iNHL) než u pacientů s difuzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL). Možným vysvětlením je rychlejší progrese onemocnění u pacientů s DLBCL, a tedy nižší celková expozice POLA.
Ve studii fáze II u pacientů s iNHL léčených POLA až do progrese onemocnění nebo do celkového trvání 17 cyklů se PN stupně ≥ 2 vyskytla u 55 % subjektů léčených dávkou 1,8 mg/kg a u 72 % nemocných, kterým byly podávány dávky 2,4 mg/kg. PN byla nejčastějším důvodem pro přerušení terapie ve studiích fáze I a II.
Recentní výsledky naznačují reverzibilitu PN indukované antimitotickými léčivy snížením dávek nebo přerušením terapie. Ve studii fáze I vymizely příznaky PN po přerušení terapie POLA u 54 % pacientů.
Obr.: Farmakokinetika polatuzumabu vedotinu
Cílem této práce bylo vytvoření modelu, který by umožnil zhodnotit riziko klinicky významných projevů PN v závislosti na délce terapie a dávce POLA. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 155 pacientů s relabujícím nebo refrakterním NHL ze 2 klinických studií. Autoři zaznamenali všechny případy klinicky významné PN a klasifikovali je podle aktuálních doporučení. Následně bylo vytvořeno několik modelů, které se snažily interpretovat získaná data a zhodnotit vliv vybraných 11 proměnných, jež autoři považovali za možný rizikový faktor. Pro další analýzu byl vybrán model, který dosáhl nejlepší shody s experimentálními daty.
Vytvořený model potvrdil závislost rizika PN na koncentraci POLA v plazmě – vyšší dávky korelují s vyšším rizikem PN. Riziko PN závisí rovněž na délce léčby. Výskyt PN pozitivně koreluje s vyšší hmotností pacienta a vyšší koncentrací albuminu v plazmě a naopak nižší výskyt PN byl zaznamenán u pacientů léčených současně rituximabem. Vzhledem k nízkému počtu nemocných léčených monoterapií bude ovšem nutné vztah POLA, rituximabu a rizika PN ověřit v dalších studiích. Probíhající epizoda PN před zahájením léčby POLA riziko PN nijak neovlivnila.
Konečný model predikoval PN intenzity stupně ≥ 2 u 17,8–37,2 % nemocných léčených POLA v dávce 1,8–2,4 mg/kg každé 3 týdny s celkem 6–8 absolvovanými cykly. Tato predikovaná incidence je zcela srovnatelná s incidencí PN pozorovanou u ostatních cytostatik poškozujících mikrotubuly.
Vzhledem k uvedeným výsledkům lze konstatovat, že navržený model potvrzuje vhodnost současné strategie v minimalizaci výskytu PN v klinických studiích, tj. podávání POLA v dávce 1,8 mg/kg a omezení délky léčby na 6–8 cyklů v kombinaci s anti-CD20 protilátkou a imunoterapií nebo jiným cytostatikem.
(alz)
Zdroj: Lu D., Gillespie W. R., Girish S. et al. Time-to-event analysis of polatuzumab vedotin-induced peripheral neuropathy to assist in the comparison of clinical dosing regimens. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2017; 6 (6): 401–408, doi: 10.1002/psp4.12192.
