Obinutuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální anti-CD20 protilátka II. typu, která byla vyvinuta ve snaze dosáhnout trvalejší remise chronické lymfocytové leukemie (CLL), než ke které vedlo použití chemoimunoterapie s monoklonálními protilátkami I. typu. V současnosti je schválen také pro léčbu pacientů s folikulárním lymfomem (FL) a testuje se jeho použití v dalších indikacích a v nových kombinacích.
Po desetiletí byla léčba CLL založena na chemoterapii. Ke změně došlo zavedením první protilátky proti antigenu CD20, rituximabu, a od roku 2008 se stala kombinace chemoterapie a anti-CD20 protilátek standardem léčby. Protein CD20 je transmembránový receptor, který se nachází na povrchu B lymfocytů, a je proto atraktivním cílem látek, jež jsou vyvíjené pro léčbu malignit vycházejících z B buněk i autoimunitních onemocnění zprostředkovaných B buňkami. Chemoimunoterapie vede u významné části pacientů s CLL k navození velmi dlouhé remise. Avšak i přes významné zlepšení četnosti odpovědi na léčbu a prodloužení celkového přežití (OS), kdy medián přežití bez progrese může činit u některých podskupin až 6 let, dochází u většiny pacientů nakonec k relapsu a může se vyvinout onemocnění refrakterní k chemoterapii či imunoterapii. Výsledkem snahy dosáhnout trvalejší remise byl vývoj obinutuzumabu, nového typu anti-CD20 protilátky s unikátní molekulární a funkční charakteristikou.
U protilátek I. typu (rituximab) se po jejich vazbě na receptor CD20 následně komplex s antigenem akumuluje v místech lipidových raftů, což vede ke komplementem zprostředkované cytotoxicitě, ale jen slabé buněčně zprostředkované cytotoxicitě závislé na protilátce (ADCC) a fagocytóze závislé na protilátce (ADCP). Obinutuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální anti-CD20 protilátka II. typu s cíleně změněnou glykosylací v oblasti Fc fragmentu a tím vyšší afinitou k receptorům FcɣRIII na imunitních efektorových buňkách a výrazně vyšší ADCC i ADCP. Obinutuzumab má také schopnost navodit homotypickou agregaci maligních B buněk s jejich následnou neapoptotickou smrtí bez účasti efektorových cytotoxických buněk a byly popsány i další odlišnosti v mechanismu jeho účinku oproti rituximabu.
Již preklinické výsledky ukázaly, že obinutuzumab by mohl být účinnější než rituximab v léčbě CLL a dalších nehodgkinských lymfomů (NHL). Klinické studie fáze II a III vyšší účinnost obinutuzumabu v kombinaci s chemoterapií v léčbě CLL potvrdily. Bylo dosaženo delší doby přežití bez progrese, četnější celkové odpovědi, kompletních remisí včetně negativity tzv. minimálního reziduálního onemocnění (MRD) a delší doby do zahájení nové léčby. V současnosti je obinutuzumab v kombinaci s chlorambucilem indikovaný k léčbě dospělých pacientů s CLL a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu.
Obr. 1.: Mechanizmus účinku obinutuzumabu
Studie fáze II i III prokázaly, že obinutuzumab je účinný i u pacientů s NHL (FL) refrakterním k předchozí terapii rituximabem. V současnosti je obinutuzumab schválen v kombinaci s chemoterapií k léčbě pacientů s dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem a k následné udržovací léčbě pacientů, kteří dosáhli odpovědi. V kombinaci s bendamustinem je obinutuzumab určen k udržovací léčbě a následné udržovací léčbě pacientů s FL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nich došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby rituximabem (eventuálně režimem obsahujícím rituximab) nebo do 6 měsíců poté.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů léčených obinutuzumabem jsou reakce související s infuzí (IRR), jejichž etiologie může mít souvislost se syndromem uvolňování cytokinů. K závažným IRR docházelo pouze v průběhu první infuze. Incidenci IRR je možné snížit adekvátní premedikací. K dalším častým nežádoucím účinkům patří neutropenie a trombocytopenie. Nežádoucí účinky byly v klinických studiích dobře zvladatelné a neinterferovaly s léčebných efektem.
Zavedení inhibitorů signalizační dráhy BCR, jako jsou ibrutinib, idelalisib nebo venetoclax do léčby CLL rozšířilo terapeutické možnosti a zároveň nastolilo otázku, zda by bylo přínosné je kombinovat s protilátkami proti CD20. Studie těchto nových potenciálních kombinací probíhají. První výsledky kombinací s anti-CD20 protilátkami jsou nadějné.
Obinutuzumab je látka s unikátní molekulární strukturou: první schválená protilátka proti antigenu CD20, která byla připravena cílenou glykosylací (glycoengineeringem). Klinické studie prokázaly jeho účinnost a schopnost navodit s vysokou četností MDR negativitu a dlouhodobou remisi u pacientů s CLL a komorbiditami. Je účinný i u FL a pacientů s onemocněním rezistentním vůči rituximabu. Možné kombinace s novými molekulami by mohly být v budoucnosti účinnější léčbou, než je chemoimunoterapie.
(blu)
Zdroje:
Jak digitální technologie pomáhají v každodenní zdravotnické praxi a kde přetrvávají překážky? Zapojte se do krátkého anonymního dotazníku připraveného ve spolupráci s think tankem Ministr zdraví.
Fibrilace síní (FiS) je jednou z nejčastějších arytmií. Kromě zvýšeného rizika tromboembolie, cévní mozkové příhody (CMP) či srdečního selhání (HF) s sebou nese i řadu obtěžujících příznaků, mezi něž patří palpitace, únava či bolesti na hrudi. Úlevu přinášejí intervence zaměřené na kontrolu srdeční frekvence a rytmu, přičemž potenciální přínos kontroly rytmu by měl být zvažován při každém kontaktu s pacientem. Doporučení Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA) a Evropské kardiologické společnosti (ESC) týkající se farmakologické kontroly srdečního rytmu u nemocných s FiS pro vás shrnuje přehledná infografika.
