Pivotní studie, které vedly ke schválení terapie s fixní délkou pro kombinaci venetoklaxu s obinutuzumabem či rituximabem, zahrnovaly pacienty, jejichž stav neumožňoval intenzivní chemoimunoterapii.1, 2
GAIA-CLL13 byla první randomizovaná studie, která hodnotila účinnost různých režimů s venetoklaxem u relativně mladých pacientů v dobré kondici (fit – s mediánem věku 61 let a mediánem skóre Cumulative Illness Rating Scale /CIRS/ 2). Prokázala přínos kombinací s venetoklaxem oproti chemoimunoterapii z hlediska přežití bez progrese (PFS) i podílu léčených s dosažením nedetekovatelné minimální reziduální nemoci (uMRD).3
Otevřená randomizovaná klinická studie fáze III GAIA-CLL13 probíhala ve 159 centrech v 10 zemích a zahrnula dospělé pacienty s dosud neléčenou CLL vyžadující terapii (dle kritérií iwCLL), předpokládanou dobou života > 6 měsíců, výkonnostním stavem (PS) dle ECOG 0–2 a v dobrém celkovém stavu (CIRS ≤ 6). Vyloučeni byli pacienti s mutací TP53 nebo delecí 17p.3
Celkem 926 účastníků bylo randomizováno k léčbě kombinacemi venetoklax + rituximab (VR), venetoklax + obinutuzumab (VO), venetoklax + obinutuzumab + ibrutinib (VOI) nebo k chemoimunoterapii (CIT: fludarabin + cyklofosfamid + rituximab u pacientů ≤ 65 let, bendamustin + rituximab u nemocných > 65 let).3
Oba primární cíle hodnocení byly splněny. Po 15 měsících od zahájení léčby dosáhlo nedetekovatelné MRD signifikantně více pacientů léčených kombinací VO (86,5 %) či VOI (92,2 %) oproti CIT (52,0 %) nebo kombinaci VR (57 %). 3leté PFS bylo taktéž signifikantně vyšší ve skupinách s obinutuzumabem (VO: 87,7 %; VOI: 90,5 %) než v rameni s CIT (75,5 %) či VR (80,8 %).3
Výsledky potvrdila i průběžná analýza po 4 letech sledování.4 Konečné výsledky studie byly prezentovány v červnu 2025 na výročním kongresu Evropské hematologické asociace (EHA).5 Na základě sledování, jehož medián délky trvání dosáhl 63,8 měsíce, byla potvrzena superiorita kombinace venetoklaxu s obinutuzumabem z hlediska PFS (mediánu PFS ve skupině léčené VO či VOI nebylo dosaženo, ve skupině s RV činil 64,5 měsíce, s CIT: 61,2 měsíce) (viz tab.). Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v celkovém přežití.5
Tab. 5leté přežití bez progrese ve studii GAIA-CLL135
|
Celková populace |
Pacienti s mutací IGHV |
Pacienti bez mutace IGHV | |
|
venetoklax + obinutuzumab |
81,3 % |
82,9 % |
59,0 % |
|
venetoklax + obinutuzumab + ibrutinib |
69,8 % |
89,1 % |
75,9 % |
|
venetoklax + rituximab |
57,4 % |
71,0 % |
48,3 % |
|
chemoimunoterapie |
50,7 % |
75,3 % |
33,6 % |
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí příhody stupně ≥ 3 patřila napříč terapeutickými skupinami patřila neutropenie s frekvencí výskytu 46–56 %. Ve skupině s VO byla dále hlášena trombocytopenie (18 %) a reakce na podání infuze (11 %), v rameni s VOI trombocytopenie (16 %) a febrilní neutropenie (8 %), ve skupině s VR syndrom nádorového rozpadu (TLS; 10 %) a reakce spojené s infuzí (8 %), v rameni s CIT pak leukopenie (12 %) a febrilní neutropenie (11 %).4
Po 5 letech sledování byla incidence dalších primárních malignit (s výjimkou Richterovy transformace a nemelanomových kožních nádorů) 1,2/1000 pacientů za měsíc v rameni s VO (v porovnání s 2,2 u VOI, 1,5 u VR a 2,0 u CIT). Incidence Richterovy transformace ve skupině s VO byla 0,6/1000 pacientů za měsíc (0,2 u VOI, 0,5 u VR a 0,5 u CIT), v 63 % se jednalo o difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL), ve 29 % pak o Hodgkinův lymfom (HL).5
Byla provedena předem specifikovaná analýza kvality života spojené se zdravím. Celkem 863 účastníků vyplnilo nejméně 1 dotazník. Klinicky významné zlepšení celkového zdravotního stavu dle sebehodnocení pacientů bylo v průběhu 12 měsíců léčby zjištěno ve skupinách s VO a VR, v rameni s VOI nastalo zlepšení až po 15 měsících, kdy většina pacientů již léčbu ukončila, a ve skupině s CIT bylo první zlepšení pozorováno až 24 měsíců po vstupu do studie. Opožděné zlepšení oproti skupinám s VO nebo VR bylo u pacientů léčených VOI či CIT pozorováno i v jednotlivých hodnocených doménách (zátěž symptomy onemocnění, fyzický stav i fungování v běžných životních a sociálních rolích). Ve skupině s VOI byla oproti ostatním ramenům pozorována vyšší zátěž nauzeou a zvracením, průjmem či tvorbou modřin a vyšší riziko klinicky významného zhoršení průjmu.6
Po 5 letech sledování vykazuje kombinace venetoklax + obinutuzumab ± ibrutinib u fit pacientů s dosud neléčenou CLL superioritu vůči chemoimunoterapii i kombinaci venetoklax + rituximab. Pozorovaný větší efekt kombinace s ibrutinibem je patrně způsoben zejména účinkem v populaci pacientů s nemutovaným IGHV.5 Při rozhodování o terapii je třeba kromě účinnosti zohlednit rovněž další faktory jako snášenlivost, celkové přežití a kvalitu života pacientů.4–6
(este)
Zdroje:
1. Kater A. P., Owen C., Moreno C. et al. Fixed-duration ibrutinib–venetoclax in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidities. NEJM Evid 2022; 1 (7): EVIDoa2200006, doi: 10.1056/EVIDoa2200006.
2. Fischer K., Al-Sawaf O., Bahlo J. et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380 (23): 2225–2236, doi: 10.1056/NEJMoa1815281.
3. Eichhorst B., Niemann C. U., Kater A. P. et al. First-line venetoclax combinations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2023; 388 (19): 1739–1754, doi: 10.1056/NEJMoa2213093.
4. Fürstenau M., Kater A. P., Robrecht S. et al. First-line venetoclax combinations versus chemoimmunotherapy in fit patients with chronic lymphocytic leukaemia (GAIA/CLL13): 4-year follow-up from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2024; 25 (6): 744–759, doi: 10.1016/S1470-2045(24)00196-7.
5. Fürstenau M., Robrecht S., von Tresckow J. et al. The triple combination of venetoclax-ibrutinib-obinutuzumab prolongs progression-free survival compared to venetoclax-CD20-antibody combinations and chemoimmunotherapy in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia: final analysis from the phase 3 GAIA/CLL13 trial. EHA Library, 2025 Jun 12. Dostupné na: https://library.ehaweb.org/eha/2025/eha2025-congress/4159268/moritz.frstenau.the.triple.combination.of.venetoclax-ibrutinib-obinutuzumab.html
6. Fürstenau M., Curovic Rotbain E., Eurelings L. et al. Patient-reported quality of life outcomes with venetoclax-based first-line combinations in CLL: an analysis from the phase 3 GAIA/CLL13 trial. ASH Annual Meeting and Exposition, 2024 Dec 8. Dostupné na: https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper198917.html
7. Špaček M., Šimkovič M., Pospíšilová Š. a kol. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronické lymfocytární leukémie. Česká skupina pro chronickou lymfocytární leukémii, 30. 4. 2025. Dostupné na: https://cll.cz/sites/default/files/2025-05/Doporuceni CLL verze 20250430.pdf
Diklofenak epolamin je vysoce rozpustná sůl účinné látky s prokázanými protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými účinky. Jaké je spektrum jeho indikací a čím se liší od jiných solí diklofenaku? Odpoví přehledná infografika.
