Inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi) a inhibitory antiapoptotického proteinu bcl-2 (BCL2i) se na začátku užívaly v rámci monoterapie, nicméně časem vzniklo také několik kombinovaných režimů. Vybírat tedy můžeme z kontinuální monoterapie BTKi, která se podává do progrese nemoci či nepřijatelné toxicity, a z časově omezené terapie probíhající po dobu 1−2 let, kdy podáváme BCL2i v kombinaci s jiným léčivem.
Kontinuální monoterapie BTKi (ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib) je podle nejnovějších doporučení České hematologické společnosti ČLS JEP doporučována a hrazena v 1. linii u pacientů s mutací TP53 či del17p. V případě relabujících či refrakterních onemocnění (R/R), především v přítomnosti nepříznivých genetických změn, jako je del17p a/nebo mutace TP53, se v praxi setkáváme s kontinuální terapií BTKi. Časově omezená léčba se využívá u dosud neléčených pacientů s CLL, ale výrazně z ní profitují také relabující či refrakterní nemocní.
BCL2i venetoklax se v současné době nejčastěji kombinuje s anti-CD20 protilátkou (rituximabem, obinutuzumabem) či BTKi.
Režim V+O (venetoklax + obinutuzumab) je aktuálně hlavním hrazeným režimem v 1. linii u pacientů s významnými komorbiditami. Zabývala se jím studie CLL14, jejíž autoři porovnávali režim V+O s chlorambucilem + obinutuzumabem u dosud neléčených pacientů s komorbiditami, léčba V+O trvala 12 měsíců. Režim s venetoklaxem vykazoval více celkových a kompletních remisí a zároveň dlouhodobá analýza potvrdila delší přežívání bez progrese (PFS).
Režim V+R (venetoklax + rituximab) patří do standardních léčebných postupů u pacientů s relabujícím či refrakterním onemocněním. Tento režim skýtá několik výhod pro léčbu v 2. linii u nemocných s relapsem/refrakterností vůči chemoimunoterapii. Má vysokou účinnost ve smyslu častého dosažení nedetekovatelné minimální reziduální nemoci (nMRN). Léčba venetoklaxem je navíc omezena 2 roky oproti BTKi, kde je nutná dlouhodobá kontinuální léčba do progrese (či nepřijatelné toxicity), což zvyšuje riziko kumulace nežádoucích účinků, poklesu lékové compliance a selekce rezistentního klonu. Režim V+R také lze použít v případě přítomnosti delece 17p a/nebo mutace TP53.
Využitelným režimem pro pacienty v 1. linii CLL je kombinace BTKi a BCL2i – venetoklax + ibrutinib, která je plně perorální, a není tak spojená s nutností infuzní aplikace jako v případě obinutuzumabu. Za zmínku stojí studie CAPTIVATE, ve které tento režim vedl ke kompletní remisi u 55 % pacientů, celkem 77 % pak dosáhlo nMRN v periferní krvi. Aktuálně však zatím nejde o hrazenou modalitu terapie.
V rámci klinických hodnocení se ověřuje také kombinace venetoklax + akalabrutinib, například ve studiích MAJIC a CLL16, nicméně na jejich výsledky a dlouhodobější follow-up ještě čekáme.
Podobně je tomu i s režimy, které využívají všechny 3 lékové skupiny (BTKi, BCL2i, anti-CD20) − v současné době jde o experimentální léčbu, jež čeká na své zhodnocení.
Z pacientského pohledu se u časově omezené terapie nabízí možnost lepší compliance vzhledem ke kratší době trvání léčby a nižšího rizika vzniku nežádoucích účinků nebo lékových interakcí. Kratší expozice léčebným molekulám by také mohla znamenat menší pravděpodobnost vzniku rezistence na léčbu. Dále má podle dostupných studií časově omezená terapie potenciál dosáhnout lepší léčebné odpovědi, často na úrovni nedetekovatelné minimální reziduální nemoci, která se odráží v delších intervalech přežití bez progrese a doby do další terapie. V neposlední řadě se ukazuje možnost opětovné léčby stejným režimem při progresi onemocnění.
Data ohledně přímého porovnání kontinuální a fixní terapie venetoklaxovými režimy nicméně prozatím nejsou k dispozici.
BTKi a BCL2i přinesly do terapie CLL řadu změn. Jsou to vysoce účinné léky s dobrým bezpečnostním profilem, které lze použít u dosud neléčených i relabujících či refrakterních pacientů, včetně těch s vysoce rizikovou CLL. Můžeme volit z řady léčebných režimů, existuje možnost jak kontinuální, tak časově omezené terapie. Rozhodování mezi těmito léčebnými modalitami se však aktuálně děje v rámci celkového přístupu (charakter nemoci a pacienta, zhodnocení pro a proti), protože přímé srovnávací studie prozatím chybějí.
(jala)
Zdroj: Lysák D. Časově omezená terapie u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií. Onkologie 2023; 17 (5): 323−328.
