V období mezi 1. říjnem 1997 a 1. říjnem 1999 se v jihovýchodním Švédsku narodilo více než 21 000 dětí, přičemž s účastí v prospektivní studii souhlasilo 17 055 rodičů, kteří vyplnili dotazník po narození potomka a poté ve věku 1, 2–3, 5, 8–10, 14–16 a 17–19 let. Samotné děti odpovídaly na otázky, když jim bylo 8, 10–12 a 17–19 let. Pro následnou analýzu byla použita data z raného dětství, ve věku 1, 3 a 5 let. Nejpozdější diagnózy neurovývojových poruch (NDD – neurodevelopmental disorders) zahrnuté do analýzy byly získány k prosinci 2020 (věk „dětí“ 21–23 let).
Dotazníky zahrnovaly informace o rodinné anamnéze, užívání antibiotik a jiné medikace, stravě, životním stylu, náladě a rozpoložení, domácím prostředí, environmentální expozici a psychosociální zranitelnosti.
Byly hodnoceny biomarkery jako metabolom a lipidom pupečníkového séra, genotyp lidského leukocytového antigenu (HLA), dětská mikrobiota a metabolom stolice (odběr ve věku 1 roku).
Obr. Grafické shrnutí metodiky studie
Do studie bylo nakonec zahrnuto celkem 16 440 švédských dětí. U 7,3 % (n = 1197) z nich se vyvinuly neurovývojové poruchy, a to porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD – attention deficit hyperactivity disorder) (n = 933), porucha autistického spektra (PAS nebo ASD – autism spectrum disorders) (n = 460), komorbidní ADHD/ASD (n = 184), poruchy řeči (n = 162) a porucha intelektu (n = 131). Analýzou vzorků pupečníkové krve, stolice a porovnáním dětí s haplotypem HLA s později diagnostikovanými NDD s kontrolní skupinou byly zjištěny mnohé více či méně průkazné souvislosti. Výsledky naznačují možnou souvislost mezi předčasným porodem, infekcí, stresem, kouřením rodičů a HLA DR4-DQ8 na zvýšení rizika rozvoje ND.
U jedinců s NDD byl pozorován častější výskyt familiárních autoimunitních onemocnění, jejichž velká část je řízena HLA genetikou zprostředkovávající imunitní reakce. Genotyp HLA se účastní také interakcí hostitel/mikrob.
V rámci studie byla provedena haplotypizace HLA třídy 2 u 3809 dětí (327 z nich později diagnostikovaných s NDD). Homozygotnost DR4-DQ8 byla oproti kontrole (2,9 %) výrazně častější u dětí s budoucí NDD (5,1 %; poměr šancí [OR] 1,8; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,03–3,13; p = 0,039) a obzvláště u dětí s budoucí diagnózou PAS (7,6 %; OR 2,8; 95% CI 1,44–5,25; p = 0,0021).
K dispozici byl vzorek stolice 1747 dětí ve věku 11,9 ± 2,9 měsíců. U jedinců s budoucím onemocněním NDD byly zjištěny zvýšenéý počet bakterií Megamonas funiformis, Veillonella parvula, Bacteroides sp. a Klebsiella sp. Dále bylo pozorováno snížené množství druhu Coprococcus a zvýšené množství Citrobacter.
Druhy Coprococcus, Akkermansia, Roseburia a Turicibacter byly inverzně spojeny s poruchami nálad ve věku 5 let. Coprococcus má silné protizánětlivé vlastnosti a byl spojen s ochrannými faktory včetně nižšího skóre zranitelnosti, nižším užíváním antibiotik (v prvním roce života žádná) a kojeneckou stravou s menším množstvím pamlsků. Roseburia má rovněž silné protizánětlivé vlastnosti a podílí se na motilitě střeva a funkcích imunitního systému. Turicibacter sp. se podílí na utilizaci serotoninu a metabolických drahách steroidů a lipidů.
Pozorovaná dysbióza byla nezávislá na faktorech prostředí, jako je strava, psychosociální zranitelnost (tj. kouření matky během těhotenství) a užívání antibiotik. Mikrobiální a metabolické nerovnováhy pozorované při narození a v 1. roce zdůrazňují přirozené biologické variace při narození spíše než samotné externí vlivy. K výskytu střevní mikrobiální dysbiózy dochází velmi brzy – v kojeneckém věku – a významně koreluje s narušením esenciálních metabolitů, jako jsou vitaminy, mastné kyseliny a prekurzory neurotransmiterů. Mikrobiální rozdíly charakterizované úbytkem protizánětlivých mikrobů a fortifikátorů střevní bariéry byly patrné roky před stanovením diagnózy.
U NDD dětí byla sledovaná zvýšená expozice chemickým látkám a infekcím (častější otitidy, užívání léků a antibiotik, expozice cigaretovému kouři).
Rozsah mikrobiální dysbiózy může souviset s HLA, stresem a infekty, respektive opakovaným užíváním antibiotik (ATB) v dětství. Psychosociální stresory mají trvalé účinky na zdraví, vývoj a imunitu plodu. Opakované infekce a expozice ATB v raném věku byly významným rizikovým faktorem pro výskyt NDD v prvních několika letech života. Porod císařským řezem byl rizikový pro výskyt poruch řeči a mentální retardace.
Celkové výsledky ukazují na to, že zánětlivá fáze mediovaná střevními bakteriemi může přispět k riziku výskytu NDD v raném věku.
Studie poukazuje na silnou vazbu mezi vývojem nervového systému, ochrannou funkcí střevní sliznice a imunitním systémem. Odhalila signifikantní souvislost mezi mikrobiomem a budoucí diagnózou NDD a také časně se objevujícími poruchami nálad a gastrointestinálními problémy. Zjištění naznačují souvislosti s imunodysregulací a metabolismem, ke kterým se přidává stres, infekce v raném věku a antibiotika.
(lexi)
Zdroj: Ahrens A., Hyotylainen T., Petrone J. et al. Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders. Cell 2024; 187 (8): 1853–1873.e15, doi: 10.1016/j.cell.2024.02.035.
