V celosvětovém měřítku patří látky ze skupiny nesteroidních antiflogistik (NSA) mezi nejčastěji využívaná léčiva. Platí přitom, že vedle protizánětlivého účinku disponují rovněž účinkem analgetickým a antipyretickým, což vede k širokému spektru jejich indikací a možností použití. Mezi nejvýznamnější patří onemocnění muskuloskeletálního aparátu různé etiologie, poúrazové stavy, dysmenorea či bolest/zánět jiné etiologie (bolesti hlavy, zubů apod.). Své uplatnění nacházejí v léčbě akutní i chronické bolesti, a to u nemocných všech věkových skupin.
Do širšího klinického využití se látky ze skupiny NSA ve větší míře dostávají teprve ve 2. polovině 20. století. Ostatně mechanismus účinku popisuje John Robert Vane v roce 1970 – inhibice katabolismu dvacetiuhlíkaté omega-6 polynenasycené kyseliny arachidonové (20 : 4), a tedy zabránění vzniku prozánětlivých eikosanoidů, v čele s prostaglandiny.1 O významu tohoto objevu ostatně svědčí i Nobelova cena, kterou za tento svůj objev roku 1982 Vane obdržel. Přibližně před čtyřmi dekádami byla zjištěna existence dvou izoforem cyklooxygenáz – cyklooxygenáza 1 (COX-1) a cyklooxygenáza 2 (COX-2), což vedlo ke snaze o urychlený vývoj látek se selektivnějším působením právě na COX-2, tj. izoformu důležitou z pohledu patogeneze zánětu na periferní i centrální úrovni.
Zatímco COX-1 byla přisuzována tvorba prostaglandinů nutných pro fyziologické procesy (optimální glomerulární filtrace, agregabilita trombocytů, protekce žaludeční sliznice vůči kyselému pH atd.), COX-2 zodpovídá především za tvorbu prostaglandinů účastných v patogenezi bolesti a zánětu. Na přelomu století se toto paradigma zbořilo tím, že byla zjištěna zvýšená genová exprese pro COX-1 (včetně zvýšení odpovídajícího proteinu) u jiných typů než zánětlivé bolesti, čímž se vysvětluje v zásadě srovnatelná analgetická účinnost neselektivně působících zástupců NSA a specificky působících koxibů. Vedle tohoto hlavního mechanismu účinku bývá diskutováno ovlivnění i řady jiných systémů (kanabinoidního, serotonergního, bradykininergního ad.).
NSA lze jistě klasifikovat dle jejich základní chemické struktury, v běžné klinické praxi se nicméně již řadu let osvědčuje jednoduché dělení na neselektivní NSA (inhibující stejně intenzivně obě izoformy cyklooxygenázy, tj. COX-1 a COX-2) a selektivně působící NSA (preferenčně či specificky inhibující COX-2).
Nesteroidní antiflogistika lze nicméně dělit i na základě řady dalších aspektů, přičemž opět z pohledu klinického užití je užitečné rozdělení dle délky biologického poločasu na látky s krátkým (< 4 hod), středně dlouhým (4–12 hod) a dlouhým (> 12 hod) poločasem.2
Užívání (zejména dlouhodobé) nesteroidních antiflogistik je provázeno rizikem gastrointestinální toxicity (gastro - i enterotoxicita), neméně významné je též riziko kardiovaskulárních komplikací, hepatotoxicity a nefrotoxicity. Obecně tak platí doporučení užívat co možná nejnižší dávky po co nejkratší možnou dobu. U rizikových nemocných lze často sáhnout po topických lékových formách (gel, krém, emulgel, sprej, pěna, náplast apod.).3, 4
Při nutnosti systémového podání je třeba sáhnout k látkám šetrnějším vůči gastrointestinálnímu traktu, tj. působícím výraznější inhibici COX-2, a/nebo jsou NSA podávána společně s gastroprotektivně působícími látkami, a sice inhibitory protonové pumpy, analogy prostaglandinů či v tomto směru s méně účinnými antagonisty histaminových receptorů H2 (aktuálně jsou dostupné pouze léčivé přípravky s obsahem famotidinu).
Bohužel však ani zmíněná konkomitantní gastroprotekce či preference COX-2 selektivních zástupců není zárukou stoprocentní gastrointestinální bezpečnosti. Totéž platí i pro všechny ostatní systémově působící léčivé přípravky podávané jinou než perorální cestou (např. rektálně). V uvedeném duchu vyznívají veškerá mezinárodní doporučení (OARSI, EULAR, NICE aj.) pro léčbu bolesti u vybraných stavů, včetně osteoartrózy, kde jsou nesteroidní antiflogistika rovněž nezřídka využívána.5–7
Jednotliví zástupci se však vzájemně – mnohdy velmi významně – liší z hlediska spektra svých nežádoucích účinků. Při volbě NSA je proto nezbytné snažit se maximálně zohlednit veškeré komorbidity a komedikace nemocného, stejně tak i veškeré možné rizikové faktory, zejména pak v populaci seniorů.
Vedle pokroků v možnostech topické léčby se dnes nově setkáváme kupříkladu s eutomery, tj. aktivně působícími optickými izomery racemických sloučenin ibuprofenu (dexibuprofenu) či ketoprofenu (dexketoprofen), modifikací již osvědčených chemických struktur s předpokladem lepšího účinnostně-bezpečnostního profilu (aceklofenak vs. diklofenak), vývojem fixních kombinací NSA + slabého opioidního analgetika (dexketoprofen + tramadol) aj. Výsledkem nastíněných přístupů je dosažení stejné či vyšší účinnosti při často redukované velikosti dávky, a to za současně příznivějšího bezpečnostního profilu.
Jako příklad uvedeného se blíže zaměřme na léčivou látku aceklofenak. Ten je podobně jako diklofenak derivátem kyseliny fenyloctové a svým účinkem se řadí mezi neselektivně působící NSA, tedy blokuje obě známé izoformy cyklooxygenázy (COX-1 i COX-2), a tak i syntézu příslušných eikosanoidů v čele s prostaglandiny. Mimo to však jeho podávání vede ke snížené tvorbě nejrůznějších prozánětlivých cytokinů, mezi nimiž dominují interleukin IL-1 a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α). Navíc omezuje tvorbu kyslíkových radikálů a ovlivňuje adhezi migrujících neutrofilů. Ve studiích in vitro společně se svým hlavním metabolitem, 4-hydroxy-aceklofenakem (vznik prostřednictvím izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450), vykazuje příznivé působení na anabolismus tkáně chrupavky v kombinaci s ovlivněním odbourávání její matrix.8
Ve studiích in vitro byla dále potlačena syntéza IL-6, žádný vliv však nebyl zaznamenán ve smyslu ovlivnění tvorby IL-8 či oxidu dusnatého (NO). Zajímavé je porovnání inhibičních koncentrací (IC50) pro obě cyklooxygenázy se strukturně blízkým diklofenakem. Zatímco aceklofenak a 4-hydroxy-aceklofenak inhiboval aktivitu COX-1 při hodnotách IC50 nad 100 µM, pro aktivitu COX-2 byly odpovídající hodnoty 0,77 µM. Naproti tomu diklofenak výrazně inhiboval obě izoformy s hodnotami IC50 0,6 µM (COX-1) a 0,04 µM (COX-2).9
Stran farmakokinetiky se aceklofenak vyznačuje biologickou dostupností v rozmezí 70–100 % po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosahováno s odstupem 75 minut až 2 hodin od užití. V lidském těle je poměrně významně metabolizován (minoritně též na diklofenak), přičemž hlavním metabolitem je 4-hydroxy-aceklofenak. Tento metabolit pak mimo jiné významně potlačuje aktivitu metaloproteináz a podporuje syntézu glykosaminoglykanů (GAG; např. ibuprofen či naproxen inhibují tvorbu mezibuněčné matrix).8, 9 Délka biologického poločasu eliminace odpovídá 4 hodinám.
Vedle kladného působení aceklofenaku na mezibuněčnou matrix je klinicky velmi významný jeho vliv na gastrointestinální trakt vycházející především z jeho preferenčního vlivu na COX-2. To jej dlouhodobě řadí mezi látky s nejnižším rizikem gastrointestinálního postižení, respektive rizikem krvácení do GIT.10, 11
Dobrý bezpečnostní profil společně s příznivými farmakologickými vlastnostmi definuje aceklofenak na pozadí dostatečně prokázané terapeutické účinnosti v mnoha klinických studiích zahrnujících nemocné s revmatoidní artritidou, osteoartrózou či ankylozující spondylitidou jako velice přínosnou léčivou látku.12, 13 V uvedených indikacích jej lze užívat v maximální doporučené dávce 2× 100 mg denně. Vhodný je i pro starší nemocné. Kontraindikovaný je obdobně jako jiná NSA u závažných kardiálních, renálních či jaterních onemocnění.
Z pohledu účinnosti ve schválené indikaci je poukazováno na jeho přinejmenším srovnatelnou účinnost s ostatními zástupci NSA. Jde například o porovnání s diklofenakem v multicentrické dvojitě zaslepené RCT, ve které byli nemocní s gonartrózou léčeni aceklofenakem (n = 200) v dávce 100 mg 2× denně nebo právě diklofenakem (n = 197) v dávce 50 mg 3× denně. S odstupem 12 týdnů byl v obou ramenech studie zřejmý pokles intenzity bolesti (p = 0,0001). Více nemocných (71 vs. 59 %) ve skupině s aceklofenakem uvádělo výrazné zmírnění bolesti (p = 0,005). V žádné ze sledovaných ukazatelů nebyl mezi oběma látkami zaznamenán jakkoliv významný rozdíl, byť při léčbě aceklofenakem autoři poukazují na trend lepší pohyblivosti kolene. Podávání aceklofenaku bylo lépe snášeno, a to především ve výskytu zažívacích potíží.15 K obdobným závěrům dospěli též autoři srovnávací dvojitě zaslepené studie s 247 nemocnými a 8týdenním sledováním.16 Analogicky vyznívá i 3měsíční srovnání s derivátem kyseliny propionové, ketoprofenem, u celkem 169 nemocných.17
Z klinického hlediska velmi zajímavě vyznívá srovnání s naproxenem či piroxikamem, a to ve studiích primárně hodnotících jejich bezpečnostní profil. Srovnání s naproxenem 500 mg 2× denně (n = 184) probíhalo v multicentrické 12týdenní dvojitě zaslepené RCT oproti aceklofenaku 100 mg 2× denně (n = 190) u nemocných s gonartrózou. Účinnost byla u obou látek srovnatelná nejen ve smyslu signifikantního snížení klidové bolesti, ale i bolesti při pohybu a bolesti při tlaku na postižený kloub. Patrné bylo též zmírnění otoku a ztuhlosti kloubu, a to srovnatelně u obou látek. Aceklofenak měl poněkud nižší výskyt nežádoucích účinků (12,6 vs. 16,3 %).18
V případě piroxikamu jde rovněž o dvojitě zaslepenou randomizovanou studii u nemocných s gonartrózou, kde byl podáván buď aceklofenak v dávce 100 mg 2× denně (n = 123), nebo piroxikam 20 mg 1× denně + placebo 1× denně (n = 117). S odstupem 2 měsíců bylo zlepšení zjištěno srovnatelnou měrou v obou ramenech, a to ve všech sledovaných parametrech. Při užívání aceklofenaku bylo zaznamenáno výrazně méně zažívacích potíží (24 vs. 33) a méně případů přerušení léčby z důvodu závažného krvácení do zažívacího traktu (1 vs. 7); při užívání aceklofenaku bylo zjištěno 2× méně případů krvácení do stolice oproti piroxikamu.19
Příznivý bezpečnostní profil, především z pohledu gastrointestinální snášenlivosti, dále dokumentuje metaanalýza observačních studií vycházející z celkem 28 prací. Pravděpodobnost zažívacích potíží byla nejnižší při užívání aceklofenaku (relativní riziko [RR] 1,43; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,65‒3,15), což bylo dokonce nepatrně méně než u celekoxibu (RR 1,45; 95% CI 1,17‒1,81) (viz obr. 1).11
Obr. 1 Porovnání rizika gastrointestinálních komplikací při užívání různých NSA11
Obr. 2 Porovnání rizika výskytu gastropatií mezi aceklofenakem a diklofenakem na základě endoskopického vyšetření12
Aceklofenak je v Česku dostupný ve formě potahovaných tablet a též prášku pro perorální suspenzi k léčbě zánětu a bolesti u nemocných s revmatickým onemocněním postihujícím muskuloskeletální systém, a sice u revmatoidní artritidy, osteoartrózy či ankylozující spondylitidy. Vedle dostatečně prokázané účinnosti v dávkách 100 mg 2× denně, přinejmenším srovnatelné s ostatními zástupci nesteroidních antiflogistik, se vyznačuje především nižším výskytem nežádoucích účinků, zejména v kontextu NÚ postihujících trávicí trakt.
doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., MBA
Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Zdroje:
1. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat New Biol 1971; 231 (25): 232–235.
2. Rao P, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. J Pharm Pharm Sci 2008; 11 (2): 81s–110s.
3. Derry S, Moore RA, Gaskell H et al. Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; 6: CD007402.
4. Derry S, Wiffen PJ, Kalso EA et al. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults – an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017; 5 (5): CD008609.
5. Bannuru RR, Osani MC, Vaysbrot EE et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2019; 27 (11): 1578–1589.
6. Kloppenburg M, Kroon FP, Blanco FJ et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2019; 78 (1): 16–24.
7. Management of osteoarthritis. NICE, 2020. Dostupné na: https://pathways.nice.org.uk/pathways/osteoarthritis
8. Reginster JY, Paul I, Henrotin Y. [What is the role of aceclofenac in the therapeutic arsenal against chronic osteoarthritis pathologies?] Rev Med Liege 2001; 56 : 484–488.
9. Henrotin Y, de Leval X, Mathy-Hartet M et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators. Inflamm Res 2001; 50 : 391–399.
10. Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut 2006; 55 (12): 1731–1738.
11. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf 2012; 35 (12): 1127–1146.
12. Yanagawa A, Endo T, Kusakari K et al. Endoscopic evaluation of aceclofenac-induced gastroduodenal mucosal damage: a double-blind comparison with sodium diclofenac and placebo. Jap J Rheumatol 1998; 8 (3): 249–259.
13. Ward DE, Veys EM, Bowdler JM, Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1995; 14 (6): 656–662.
14. Iolascon G, Giménez S, Mogyorósi D. A review of aceclofenac: analgesic and anti-inflammatory effects on musculoskeletal disorders. J Pain Res 2021; 14 : 3651–3663.
15. Ward DE, Veys EM, Bowdler JM, Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1995; 14 : 656–662.
16. Pareek A, Chandanwale AS, Oak J et al. Efficacy and safety of aceclofenac in the treatment of osteoarthritis: a randomized double-blind comparative clinical trial versus diclofenac – an Indian experience. Curr Med Res Opin 2006; 22 : 977–988.
17. Martin-Mola E, Gijon-Banos J, Ansoleaga JJ. Aceclofenac in comparison to ketoprofen in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1995; 15 : 111–116.
18. Kornasoff D, Frerick H, Bowdler J, Montull E. Aceclofenac is a well-tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997; 16 : 32–38.
19. Perez BM, Calero E, Rodriguez M et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997; 16 : 154–159.
