U 63letého muže, který si stěžoval na únavu (2. stupně) přetrvávající 10 týdnů po prodělané viróze, zjistil praktický lékař při běžném vyšetření anémii. Hladina hemoglobinu činila 85 g/l, absolutní počet neutrofilů 2,5 × 109/l, počet trombocytů 250 × 109/l, hladina erytropoetinu v séru 148 j./l, vyšetření funkce jater a ledvin ukázalo normální výsledky. Negativní bylo i PCR stanovení přítomnosti cytomegaloviru, EB viru, herpesviru 6 a parvoviru B19 a pacient dosud nikdy nedostal transfuzi erymasy.
Následná biopsie kostní dřeně ukázala izolovanou erytroidní dysplazii ve > 20 % buněk dané řady, 24 % prstenčitých sideroblastů (RS) a 3 % blastů, což odpovídá diagnóze MDS s prstenčitými sideroblasty a dysplazií v jedné řadě (MDS-RS-SLD). Analýza karyotypu potvrdila trisomii 19. chromosomu a molekulární vyšetření kostní dřeně přítomnost mutace TERT2 a SF3B1.
Podle IPSS má pacient skóre 0,5 (střední riziko 1) a podle IPSS-R skóre 4,0 (střední riziko). Po iniciálním stanovení diagnózy podstoupil terapii 1. linie lékem stimulujícím erytropoezu (ESA). Po 12 měsících se však anémie zhoršila a byla nutná transfuze erymasy 1× za 1–2 měsíce. Indikovaná tedy byla léčba luspaterceptem.
U pacientů s nízkým až středním rizikem dle IPSS-R (≤ 3,5) se terapie cílí zejména na zmírnění cytopenie a prevenci komplikací, jakými jsou krvácení a těžké infekce, snížení potřeby transfuzí a zlepšení kvality života. U pacientů s IPSS-R > 3,5 je na místě agresivnější terapeutický postup zahrnující podávání hypomethylačních látek nebo allogenní transplantaci hematopoetických buněk (allo-HCT) s cílem oddálit progresi onemocnění a zlepšit přežití.
IPSS-R nezahrnuje věk pacienta, proto se používá vzorec pro výpočet IPSS-R s úpravou na věk: ([věk v letech − 70] × (0,05 − [skóre IPSS-R × 0,005]). Popisovaný 63letý pacient z této kazuistiky měl toto skóre 3,79 (střední). Zohlednění věku pro výpočet rizika je doporučeno zejména u pacientů mladších 50 let při zvažování potenciálně kurabilní allo-HCT. V některých případech pacienta posune přidání věku do skupiny s vysokým rizikem (IPSS-RA > 3,5)
Pacienti se středním rizikem dle IPSS-R mají velmi různorodý průběh onemocnění a značně rozdílné klinické výsledky. Jako další stratifikační faktory, které jsou spojené s horším přežitím, u nich lze použít věk ≥ 66 let, podíl blastů v periferní krvi ≥ 2 % a transfuze erymasy v anamnéze. Odliší se tak pacienti se středním příznivým a středním nepříznivým rizikem. Kromě toho mají lepší prognózu pacienti s mutací SF3B1, zatímco přítomnost mutace TP53 a EZH2 může znamenat posun ze středního do kategorie vysokého rizika. Zpřesnit prognózu může také zohlednění komorbidit pomocí indexu komorbidit (MDS-specific comorbidity index) nebo nově vyvinutého indexu křehkosti (MDS-specific frailty index). Dalším ukazatelem individuálního rizika je únava, jejíž tíže je negativním prognostickým ukazatelem přežití. Lépe ji zohledňuje IPSS-R než IPSS. Vzhledem k tomu, že únava je výslednicí několika faktorů, jakými jsou věk, zánět, bolest, emoční stres, poruchy spánku či snížená aktivita, je při rozhodování o léčbě MDS doporučeno její pravidelné hodnocení pomocí dotazníků při stanovení diagnózy i v průběhu terapie.
Také u druhého 63letého muže byla zjištěna anémie (hemoglobin 79 g/l) s normálním absolutním počtem neutrofilů a trombocytů. Sérový erytropoetin činil 122 j./l a ani tento pacient dosud nedostal transfuzi erymasy.
Aspirace kostní dřeně potvrdila diagnózu MDS-RS-SLD s 2 % blastů a 21 % RS. Cytogenetická analýza ukázala trisomii 19. chromosomu a molekulární vyšetření přítomnost vysoce rizikových somatických mutací ASXL1 (frekvence variantních alel /VAF/ 28 %), ETV6 (VAF 32 %) a U2AF1 (VAF 22 %).
Podobně jako pacient z první kazuistiky měl i tento skóre IPSS 0,5 (střední riziko 1), ale skóre IPSS-R bylo 3,5 (střední). V souladu s aktuálními terapeutickými standardy podstoupil 1. linii léčby ESA. Po 10 týdnech léčby mu klesla hladina hemoglobinu na 62 g/l a byl silně závislý na transfuzích (6–8 jednotek RBC za měsíc). Následné vyšetření kostní dřeně ukázalo mírné zvýšení zastoupení blastů na 4 % a 32 % RS. I u tohoto pacienta byl po selhání ESA indikovaný luspatercept.
Oba pacienti měli RS ≥ 15 %, ale pouze u prvního z nich byla zjištěna mutace SF3B1. V případě MDS tato mutace znamená příznivější prognózu. Oba nemocní tedy mohou užívat luspatercept, ovšem u druhého z nich je z důvodu rizikových mutací ASXL1, ETV6, U2AF1 a absence mutace SF3B1 třeba zvážit intenzifikovanou strategii surveillance, aby bylo možné včas zachytit progresi MDS.
Rozdíl ve výsledcích molekulárního vyšetření znamená u těchto dvou pacientů zcela odlišné individuální riziko progrese MDS a prognózu přežití. Je zřejmé, že aktuálně používané prognostické skórovací systémy nejsou schopné pomoci přesně zvolit personalizovanou léčbu MDS bez zjištění molekulárních odchylek. Ve vývoji je proto molekulární systém IPSS-R.
(zza)
Zdroj: Kubasch A. S., Platzbecker U. Patient stratification in myelodysplastic syndromes: how a puzzle may become a map. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020; 2020 (1): 418−425, doi: 10.1182/hematology.2020000126.
Ke kazuistice 1: Je správně zdůrazněno, že při podezření na MDS-RS je třeba i nadále používat barvení na železo, osobně bych tento postup ještě více vyzdvihnul. Hodnocení mutací pro prognózu může být ošidné – mutace SF3B1 je samostatně spojená s dobrou prognózou, ale v kombinaci s dalšími tomu tak vždy není. Bylo by třeba znát i nálož mutovaného genu.
Ke kazuistice 2: Je nutno zdůraznit, že jde o poměrně raritní stav (asi jen 5–10 % nemocných nemá mutaci SF3B1 při přítomnosti prstenčitých sideroblastů). Přítomnost dalších driver mutací budí podezření, zda nejde jen o určitý stav vývoje MDS do pokročilé fáze. Nicméně i u tohoto nemocného lze podat luspatercept, jsou ovšem třeba časté kontroly nálezu ve dřeni (nárůst variantní alelické frekvence /VAF/, další mutace, nárůst počtu blastů). V ÚHKT bychom zvažovali i možnost transplantace, není však uveden celkový stav nemocného a komorbidity.
Celkový závěr a porovnání obou případů vyznívá správně a jednoznačně.
Ke kapitole o stratifikaci: V současné době se posouvá hranice indikace k transplantaci krvetvorných buněk (SCT) na 60–65 let, samozřejmě záleží na komorbiditách a odpovědi na léčbu. Proto se korekce IPSS-R k věku nepoužívá, spíše se využívá některý z indexů komorbidit – hlavně skóre CTIC při rozhodování o transplantaci. MDS-specific frailty index se zatím nevžil, neviděl jsem, že by se v praxi používal.
Důležitý je podle mne závěr ověření správnosti klasifikace WHO 2022 na retrospektivní skupině nemocných (real-life data), který smysl této klasifikace do značné míry opodstatňuje. Jako jednoznačně nepříznivé prognostické faktory byly přítomné bialelická mutace TP53, vzestup počtu blastů a hypoplastická forma MDS či MDS s fibrózou. Pokud vím, práce ještě oficiálně nevyšla, probírali jsme jí na zasedání MDS International Working Group.
prof. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc.
Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha
