Randomizovaná otevřená klinická studie fáze II se zabývala hodnocením účinku a toxicity sunitinibu podávaného pacientům s metastatickým renálním karcinomem (mRCC) v dávkovacím režimu 2/1 v porovnání se standardním režimem 4/2.
Sunitinib, který patří mezi inhibitory tyrosinkináz, se mimo jiné používá k léčbě mRCC, kde doporučený standardní dávkovací režim spočívá v podávání 50 mg sunitinibu 1× denně perorálně po dobu 4 po sobě následujících týdnů, po kterých následuje 2týdenní pauza (režim 4/2). Tento režim může být spojen s klinicky závažnými nežádoucími účinky, jako jsou únava, průjem, stomatitida, syndrom palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), neutropenie a trombocytopenie. Toxické účinky vedou ke zpožděnému užívání dávek a k jejich snižování, což oslabuje účinek terapie. U některých pacientů mohou nežádoucí účinky vést i k ukončení léčby.
Doporučené dávkování bylo založeno na výsledcích získaných hodnocením limitovaného počtu pacientů. Další provedené studie fáze I ukázaly, že dávkování 2/1 by mohlo být lépe tolerované a přitom obdobně účinné jako režim 4/2. Na základě těchto výsledků byla provedena klinická studie fáze II RESTORE, která porovnávala účinek a bezpečnost sunitinibu podávaného ve standardním dávkovacím režimu 4/2 s režimem 2/1, kdy je podáván 1× denně perorálně po dobu 2 týdnů, po kterých následuje 1 týden pauza.
Do multicentrické randomizované otevřené studie bylo v období od roku 2007 do roku 2014 zařazeno 74 pacientů se světlobuněčným mRCC, kteří dosud nebyli léčeni léčivem ze skupiny inhibitorů tyrosinkináz receptorů pro vaskulární endotelový růstový faktor (VEGFR). Pacienti byli po stratifikaci podle rizikových skupin (s nízkým, středním nebo vysokým rizikem) dle kritérií MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) a dle přítomnosti měřitelných lézí podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě režimem 4/2 nebo 2/1. Dávka sunitinibu činila 50 mg a v závislosti na závažnosti nežádoucích účinků u jednotlivých pacientů mohla být snížena na 37,5 mg a následně až na 25 mg denně.
Primárním cílovým parametrem byla četnost 6měsíčního přežívání bez selhání léčby (FFS − failure-free survival) hodnocená intention-to-treat analýzou. Selhání léčby bylo definováno jako přerušení terapie z jakéhokoli důvodu včetně progrese onemocnění, toxicity, odmítnutí pacientem a smrti. Sekundárními cílovými parametry byly: míra léčebné odpovědi (ORR − objective response rate), doba do progrese onemocnění (TTP − time to progression), doba do selhání léčby (TTF − time to treatment failure) a celkové přežívání (OS − overall survival).
FFS bylo častěji dosaženo ve skupině s režimem 2/1 (63 %) než ve skupině s režimem 4/2 (44 %). Při léčbě režimem 4/2 byl v porovnání s režimem 2/1 pozorován častější výskyt neutropenie (pro všechny stupně 61 vs. 37 %, pro stupeň 3–4 28 vs. 11%) a únavy (83 vs. 58 %). U pacientů léčených režimem 2/1 byla zjištěna silná tendence k nižší incidenci stomatitidy, palmoplantární erytrodysestezie a kožních vyrážek. ORR byla u režimu 2/1 47 % a u režimu 4/2 36 %. Medián TTP činil 12,1 měsíce u režimu 2/1 a 10,1 měsíce u režimu 4/2, medián TTF byl 7,6 a 6,0 měsíce pro režimy 2/1 a 4/2, medián OS dosáhl 30,5 měsíce u režimu 2/1 a 28,4 měsíce u režimu 4/2.
Podávání sunitinibu v režimu 2/1 je spojeno s nižší toxicitou a častějším dosažením 6měsíčního FFS než při použití režimu 4/2, a to bez snížení účinnosti.
(blu)
Zdroj: Lee J. L. et al. Randomized phase II trial of sunitinib four weeks on and two weeks off versus two weeks on and one week off in metastatic clear-cell type renal cell carcinoma: RESTORE trial. Ann Oncol 2015; 26 (11): 2300−2305.
