Účinnost fixní kombinace tiotropium/olodaterol u pacientů s CHOPN ve srovnání s léčbou jednotlivými složkami

Fixní kombinace LAMA + LABA

Dlouhodobě působící bronchodilatátory tvoří hlavní pilíř udržovací léčby u pacientů se středně závažnou až velmi závažnou formou CHOPN, jejíž příznaky nejsou dostatečně kontrolovány samotnými krátkodobě působícími bronchodilatátory. Konkrétně se jedná o dlouhodobě působící muskarinové antagonisty (LAMA) a dlouhodobě působící β₂-agonisty (LABA). Pokud se nedaří dosáhnout kontroly symptomů užíváním LAMA či LABA v monoterapii, je doporučována léčba jejich fixní kombinací. Příkladem je lék obsahující účinné látky tiotropium a olodaterol ve fixní dávce 5/5 μg.  

Studie TOnado 1 a 2

Sledovaná populace pacientů

Globální multicentrické replikované randomizované dvojitě zaslepené a aktivně kontrolované studie fáze III TOnado 1 a 2 trvaly 52 týdnů a zahrnuly celkem 5162 pacientů (2624 ve studii TOnado 1 a 2538 ve studii TOnado 2) z 25 zemí. Celkově studii TOnado dokončilo 84,6 % pacientů (86,2 % ve studii TOnado 1 a 83,0 % ve studii TOnado 2). Mezi účastníky bylo více mužů (72,9 %) než žen a přibližně 1/3 tvořili aktivní kuřáci. Zařazeny byly osoby se středně závažnou až velmi závažnou formou CHOPN (GOLD 2–4), přičemž u převážné většiny byla klasifikována CHOPN ve stadiu GOLD 2/3 (88,6 %) a u zbývajících účastníků (11,3 %) GOLD 4. Výrazná většina (86,4 %) probandů měla na počátku léčby diagnostikovánu komorbiditu.

Metodika a průběh

Studie TOnado 1 a 2 hodnotily účinnost a bezpečnost fixní kombinace tiotropium/olodaterol v dávce 5/5 μg nebo 2,5/5 μg aplikované 1× denně inhalátorem Respimat v porovnání s jejími samostatnými složkami. Probandi byli rozděleni do 5 ramen, ve kterých užívali:

1. fixní kombinaci tiotropium/olodaterol v dávce 5/5 μg 1× denně;
2. fixní kombinaci tiotropium/olodaterol v dávce 2,5/5 μg 1× denně;
3. olodaterol v dávce 5 μg 1× denně;
4. tiotropium v dávce 5 μg 1× denně;
5. tiotropium v dávce 2,5 μg 1× denně.

Po 24 týdnech léčby byly hodnoceny 3 primární cílové ukazatele:

1. FEV₁ (usilovně vydechnutý objem vzduchu za první sekundu) odpovídající ploše pod křivkou od 0 do 3 hodin (AUC_0–3).
2. Minimální odpověď FEV₁ v každé studii zvlášť (odpověď byla definována jako změna od výchozí hodnoty, tzn. průměr z hodnot, které byly zjištěny 1 hodinu a 10 minut před podáním první dávky studovaného léku).
3. Celkové skóre SGRQ (dotazník St. George Hospital Respiratory Questionnaire zaměřený na obtíže související s dýcháním).

Plicní funkční testy byly provedeny během 1. dne a ve 2., 6., 12., 18., 24., 32., 40. a 52. týdnu, skóre SGRQ bylo zjišťováno 1. den a po 12, 24 a 52 týdnech, a to před provedením plicních funkčních testů a všech dalších postupů.

Celkové výsledky 

Plicní funkce

Z hodnocení vyplynuly následující poznatky:

• Statisticky významné zlepšení FEV₁ AUC_0–3 u pacientů užívajících fixní kombinaci (v dávkách 5/5 μg i 2,5/5 μg) oproti ramenům, v nichž probandi užívali jednotlivé složky v odpovídajících dávkách, a to v jednotlivých studiích i kombinované analýze (p < 0,0001 pro všechna srovnání).
• Statisticky významné zlepšení adjustovaného průměrného minimálního FEV₁ při podávání fixní kombinace tiotropium/olodaterol (5/5 μg i 2,5/5 μg) v porovnání s léčbou jednotlivými složkami v odpovídajících dávkách, a to v jednotlivých studiích i kombinované analýze (p < 0,05 pro všechna srovnání).
• Po 24 týdnech předem specifikovaná analýza adjustovaného průměrného celkového skóre SGRQ odhalila statisticky významné zlepšení při podávání fixní kombinace tiotropium/olodaterol 5/5 μg oproti výsledkům léčby jednotlivými složkami v odpovídajících dávkách (olodaterol 5 μg: změna skóre −1,639 [0,553], p < 0,01; vs. tiotropium 5 μg: −1,233 [0,551], p < 0,05). Tento trend však nebyl doložen při podávání slabší dávky fixní kombinace (2,5/5 μg).
• Podávání fixní kombinace tiotropium/olodaterol (5/5 μg i 2,5/5 μg) během 52 týdnů léčby snížilo nutnost použití záchranné léčby ve srovnání s podáváním monoterapie.

Bezpečnostní profil

Většina nežádoucích příhod (AEs), jež se v průběhu sledování vyskytly, byla mírné až střední závažnosti. Tři čtvrtiny (74,4 %) pacientů hlásily během léčby alespoň 1 nežádoucí příhodu a 6,4 % pacientů zaznamenaly nežádoucí příhodu, která souvisela s léčbou. Míra závažných AEs dosáhla 16,4 %, úmrtnost 1,5 %.

Většinu AEs tvořily respirační příhody, zejména exacerbace CHOPN a infekce. Výskyt respiračních příhod byl častější u pacientů léčených monoterapií.

K přerušení léčby docházelo častěji při podávání monoterapie než při léčbě fixní kombinací.

Závěr

Výše popsané replikované studie potvrzují účinnost a bezpečnost podávání fixní kombinace tiotropium/olodaterol v režimu 1× denně jako udržovací léčby u pacientů se středně závažnou až velmi závažnou formou CHOPN (GOLD 2–4). Fixní dávka 5 μg každé složky se pro kombinaci jeví jako optimální a podle uvedených poznatků poskytuje významné zlepšení ve všech 3 primárních cílových parametrech (minimální FEV₁, FEV₁ AUC_0–3 a zdravotní stav) ve srovnání s monoterapií tiotropiem nebo olodaterolem.

(mkd)

Zdroj: Buhl R., Maltais F., Abrahams R. et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2–4). Eur Respir J 2015; 45 (4): 969–997, doi: 10.1183/09031936.00136014.