Ve farmakoepidemiologické studii APPLES (A Prospective Pediatric Longitudinal Evaluation to assess the long-term Safety of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis), která na tuto výzvu regulačních autorit zareagovala, byl studován vliv takrolimu. Tento inhibitor kalcineurinu se při dermálním podání vstřebává jen minimálně. Podle farmakokinetických studií dosahují plazmatické koncentrace po jeho podání < 1,0 ng/ml, přičemž pro vyvolání systémové imunosuprese je třeba dosáhnout 5–20 ng/ml. Systémový účinek je tedy nejspíše minimální, otázkou zůstává možné nežádoucí působení takrolimu na kožní imunitní buňky a procesy.
Prospektivní observační kohortová studie APPLES, která proběhla v 9 státech a trvala 10 let, se zaměřila na kvantifikaci malignit u dětí s AD léčených takrolimem po dobu delší než 6 týdnů. Standardizovaná míra incidence u těchto dětí byla pak porovnána s hodnotou obvyklé incidence ve srovnatelné populaci z hlediska věku, pohlaví a rasy dětí. Tato data byla získána z národních onkologických registrů.
Do studie bylo zařazeno 7954 pacientů. Během 44 629 pacientoroků bylo zaznamenáno a potvrzeno 6 případů maligního nádorového onemocnění. Běžný počet případů vyčíslený dle údajů z národních registrů činil 5,95. Identifikovány byly spitzoidní melanom, alveolární rhabdomyosarkom, karcinoid appendixu, nádor míchy, maligní paragangliom a chronická myeloidní leukémie. Nebyl zaznamenán žádný případ lymfomu ani nemelanomového kožního nádoru. Od nasazení takrolimu do diagnózy nádorového onemocnění uplynulo 4,1–10,9 roku. Standardizovaná míra incidence činila 1,01 (95% interval spolehlivosti 0,37–2,20), nebylo tedy potvrzeno zvýšené riziko.
Dětské nádory jsou vzácné, je tedy potřeba velké množství účastníků studie, aby byl zaznamenán dostatek událostí ke statistické analýze. Právě vysoká míra ztráty pacientů během dlouhodobého sledování je typickou limitací longitudinálních observačních studií. I v případě studie APPLES se ztráty projevily. Celkem 4368 pacientů, což tvoří 54,9 % sledované populace, přestalo se zkoušejícími lékaři komunikovat. Dále 7 dětí zemřelo (následkem úrazu nebo těžkého systémového onemocnění nesouvisejícího s léčbou) a 1454 účastníků odvolalo souhlas s účastí ve studii.
S faktorem ztráty pacientů během sledování se však při plánování dlouhodobých studií počítá. Autoři proto provedli statistickou analýzu senzitivity, která může pomoci částečně zaplnit mezeru po datech „ztracených“ pacientů. Teoreticky je totiž možné, že právě tato skupina „ztracených“ dětí měla vyšší incidenci nádorových onemocnění a ztráta těchto dat by v takovém případě mohla ovlivnit celkový výsledek studie. Analýza ukázala, že by se u těchto pacientů muselo vyskytnout 2,7× více maligních nádorů, aby výsledek celého souboru pacientů převýšil očekávanou incidenci vyčíslenou z onkologických registrů. K významnému zkreslení ztrátou sledovaných pacientů tak pravděpodobně nedošlo.
Incidence nádorových onemocnění byla srovnatelná s incidencí v dětské populaci neléčené takrolimem. Identifikované případy maligních onemocnění byly různé, měly rozdílnou etiologii a zjevně nesouvisely ani s délkou podávání takrolimu. Prospektivní longitudinální studie APPLES tak nenašla žádné důkazy o zvýšení rizika nádorových onemocnění u dětí s AD léčených topicky podávaným takrolimem.
(jam)
Zdroje:
1. Paller A. S., Fölster-Holst R., Chen S. C. et al. No evidence of increased cancer incidence in children using topical tacrolimus for atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2020; 83 (2): 375–381, doi: 10.1016/j.jaad.2020.03.075.
2. SPC Protopic. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/protopic-epar-product-information_cs.pdf
