Tirzepatid je první duální agonista receptorů pro inkretinové hormony (GIP a GLP-1) schválený k léčbě diabetu 2. typu (DM2). Aktivuje oba tyto receptory, které jsou hlavními mediátory sekrece inzulinu z beta-buněk pankreatu a jež se rovněž nacházejí v částech mozku podílejících se na regulaci příjmu potravy. Program klinických studií SURPASS prokázal, že tirzepatid u pacientů s DM2 významně snižuje jak hladinu glykovaného hemoglobinu, tak tělesnou hmotnost.
Glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a inzulinotropní polypeptid závislý na glukóze nebo také gastrický inhibiční polypeptid (GIP) jsou inkretinové hormony produkované sliznicí tenkého střeva při postprandiálním zvýšení glykémie. Jejich hlavním účinkem je stimulace sekrece inzulinu tzv. inkretinovým efektem, který je u DM2 potlačený nebo zcela chybí.
Tyto hormony také tlumí sekreční aktivitu a motilitu žaludku. GLP-1 podporuje aktivaci beta-buněk a snižuje sekreci glukagonu. Oba hormony jsou degradovány dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-4) a inhibice tohoto enzymu (vedoucí ke zvýšení hladiny GLP-1 a GIP) se využívá terapeuticky v podobě třídy antidiabetik označovaných jako gliptiny (inhibitory DPP-4).
V léčbě diabetu 2. typu se dnes běžně využívají agonisté receptoru pro GLP-1 (GLP1-RA: exenatid, lixisenatid, liraglutid, dulaglutid a semaglutid). Tato třída antidiabetik vede kromě snížení hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1c) k poklesu tělesné hmotnosti, snížení systolického i diastolického tlaku krve a hladiny celkového cholesterolu. Studie věnované kardiovaskulárním (KV) účinkům GLP-1RA prokázaly zlepšení ejekční frakce levé komory (EF LK), kontraktility myokardu, průtoku krve koronárním řečištěm, srdečního výdeje a funkce endotelu i zmenšení velikosti infarktu myokardu a snížení rizika výskytu KV příhod. Všechny tyto prokázané účinky jsou důvodem, proč jsou GLP-1RA doporučovány u všech diabetiků s aterosklerotickým KV onemocněním nebo zvýšeným KV rizikem, a to bez ohledu na kompenzaci glykémie.
GLP-1RA se jako peptidová léčiva podávají subkutánně s dávkováním 1× denně nebo 1× týdně. Pouze semaglutid je dnes dostupný také v perorální formě ke každodennímu užívání. Jejich nejčastější nežádoucí účinky jsou gastrointestinální (nauzea, zvracení, průjem). Riziko hypoglykémie je při jejich podávání nízké. Není doporučeno kombinovat je s DPP-4i.
Tirzepatid je nová molekula s duálním agonistickým účinkem na receptory pro GLP-1 a GIP. Oba jsou exprimovány na beta-buňkách pankreatu a jejich aktivace i při malém zvýšení glykémie silně stimuluje sekreci inzulinu.
Duální agonista tirzepatid prokázal významné snížení glykémie i tělesné hmotnosti. V programu 5 klinických studií SURPASS 1–5 tento přípravek v dávkách 5–15 mg/týden u pacientů s DM2 snížil hladinu HbA1c o 1,24–2,58 % a tělesnou hmotnost o 5,4–11,7 kg, což je účinek dosud nevídaný u jediného přípravku.
Hodnoty HbA1c < 39 mmol/mol (tj. pod horní hranicí normoglykémie) dosáhlo při jeho podávání 23–62 % pacientů s DM2, přičemž u 21–68 % došlo k poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 10 %. Tirzepatid prokázal účinnější snížení HbA1c než selektivní GLP-1RA semaglutid i než bazální inzulin v titrované dávce.
Nežádoucí účinky tirzepatidu jsou podobné jako u GLP-1RA – nejčastěji jde o nauzeu, zvracení, průjem nebo zácpu, které jsou častější u vyšších dávek.
Tirzepatid také ukázal trend ke snížení výskytu KV příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, hospitalizace z důvodu anginy pectoris, úmrtí z KV příčin) během 2 let podávání a splnil kritéria KV bezpečnosti. V porovnání se semaglutidem tirzepatid více zvýšil inzulinovou senzitivitu a sekreční inzulinovou odpověď, a to při nižší prandiální koncentraci inzulinu a glukagonu. Vedl k podobnému snížení chuti k jídlu, ale k větší redukci tělesné hmotnosti než semaglutid.
I když zbývá zodpovědět ještě řadu otázek týkajících se klinické účinnosti duální inhibice GLP-1 a GIP, tirzepatid obnovil zájem o terapeutický potenciál GIP v léčbě diabetu, obezity a přidružených onemocnění.
(zza)
Zdroj: Nauck M. A., D'Alessio D. A. Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction. Cardiovasc Diabetol 2022 Sep 1; 21 (1): 169, doi: 10.1186/s12933-022-01604-7.
