Prognostický význam mutací při udržovací hypomethylační léčbě pacientů s AML

Udržovací léčba v remisi AML

Ačkoliv 40–80 % nemocných s akutní myeloidní leukémií dosáhne po léčbě intenzivní chemoterapií kompletní remise (CR), u většiny z nich časem dochází k relapsu onemocnění kvůli opětovnému nárůstu leukemických klonů, ať už původních nebo nově vzniklých. Přítomnost měřitelného minimálního reziduálního onemocnění po ukončení chemoterapie je u pacientů v remisi silným prediktorem horšího celkového přežití (OS) i doby do relapsu (RFS).

Jednou z terapeutických možností zabraňujících opětovnému nárůstu leukemických buněk je hypomethylační léčba perorálním azacitidinem. Ta je indikovaná u dospělých pacientů s AML, kteří po indukční léčbě s konsolidační léčbou nebo bez ní dosáhli CR či CR s nekompletní úpravou krevního obrazu a nejsou způsobilí pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Tato léčba v klinické studii fáze III QUAZAR AML-001 oproti placebu signifikantně zlepšila OS i RFS u starších osob v 1. remisi onemocnění, a to bez ohledu na přítomnost MRD.

Metodika studie a cíle post hoc analýzy

Celkem 472 pacientů s AML, kteří po intenzivní chemoterapii dosáhli 1. remise onemocnění a nebyli kandidáty pro HSCT, bylo v poměru 1 : 1 randomizováno k podání 300 mg azacitidinu p.o. nebo placeba vždy po dobu 14 dnů v každém 28denním cyklu. Přítomnost MRD byla hodnocena centrálně pomocí multiparametrické průtokové cytometrie. Hodnoceno bylo OS a RFS v podskupinách definovaných mutačním statusem genů NPM1 a FLT3 při diagnóze AML.

Prezentovaná post hoc analýza dat z této studie si dala za cíl prozkoumat účinnost léčby s ohledem na mutační status genů NPM1 a FLT3. Mutace v genu NPM1 (NPM1^mut) se obecně při diagnóze vyskytují přibližně u třetiny mladších dospělých s AML a jejich incidence s věkem klesá. Onemocnění pacientů s NPM1^mut je zvláště citlivé k intenzivní chemoterapii, a pokud se zároveň nevyskytuje mutace FLT3 (případně pouze v nízkém poměru alel), mají dobrou prognózu. Mutace v genu FLT3 se také vyskytují přibližně u 30 % nemocných s AML, jejich prognostický význam však závisí na dalších změnách genomu, které se vyskytují zároveň s nimi.

Výsledky

Údaje o mutačním statusu byly dostupné u 469 pacientů, z nichž 29,2 % mělo NPM1^mut, 14,1 % mělo mutaci FLT3 (FLT3^mut – buď interní tandemové duplikace [ITD], nebo mutace v tyrosinkinázové doméně [TKD^mut], případně obojí) a 6,4 % mělo NPM1^mut a zároveň FLT3-ITD.

U nemocných s NPM1^mut zlepšovala léčba azacitidinem p.o. oproti placebu OS o 37 % (poměr rizik [HR] 0,63; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,41–0,98), RFS se zlepšila o 45 % (HR 0,55; 95% CI 0,35–0,84). Byl pozorován nárůst mediánu OS oproti placebu, a to bez ohledu na přítomnost MRD – 48,6 vs. 31,4 měsíce u pacientů bez přítomnosti MRD a 46,1 vs. 10,0 měsíců u nemocných s MRD.

U pacientů s FLT3^mut užívajících azacitidin p.o. došlo ke zlepšení OS o 37 % oproti placebu (HR 0,63; 95% CI 0,35–1,12), RFS se zlepšila o 49 % (HR 0,51; 95% CI 0,27–0,95). Medián OS u osob bez MRD činil 28,2 vs. 16,2 měsíce, u nemocných s MRD pak 24,0 vs. 8,0 měsíců oproti placebu.

Závěr

Z citované multivariační analýzy vyplývá, že terapie perorálním azacitidinem signifikantně zlepšovala přežití pacientů v 1. remisi AML nezávisle na mutačním statusu genů NPM1 a FLT3, cytogenetickém riziku či přítomnosti měřitelného reziduálního onemocnění po ukončení intenzivní chemoterapie.

(este)

Zdroje:
1. Döhner H., Wei A. H., Roboz G. J. et al. Prognostic impact of NPM1 and FLT3 mutations in patients with AML in first remission treated with oral azacitidine. Blood 2022; 140 (15): 1674–1685, doi: 10.1182/blood.2022016293.
2. SPC Onureg. 

Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.