Nirmatrelvir (PF-07321332) je selektivní inhibitor hlavní proteázy viru SARS-CoV-2 − proteinu 3CL. Tento enzym je nezbytný pro odštěpení proteinů klíčových pro virovou replikaci a transkripci a nemá žádný známý lidský homolog. Inhibice proteinu 3CL nirmatrelvirem blokuje štěpení polyproteinových prekurzorů, což zabrání virové replikaci.
Ritonavir je silný inhibitor metabolismu zprostředkovaného CYP3A. Nemá přímou aktivitu proti proteinu 3CL, zvyšuje však plazmatickou koncentraci nirmatrelviru, čímž umožňuje dosažení terapeuticky účinné koncentrace léčiva.
Konečná data z klinické studie EPIC-HR ukázala pro pacienty ve vysokém riziku těžkého průběhu onemocnění snížení rizika hospitalizace či úmrtí oproti placebu o 89 % při podání léčiva v průběhu prvních 3 dnů od propuknutí příznaků a o 88 % při podání v průběhu prvních 5 dnů. V průběhu 28 dnů od randomizace bylo hospitalizováno 0,8 % pacientů (8/1039; žádné úmrtí), jimž byl podáván nirmatrelvir/ritonavir, zatímco ve skupině s placebem to bylo 6,3 % (66/1046; 12 následných úmrtí; p < 0,0001).
U 499 pacientů bylo provedeno stanovení virové nálože při randomizaci a 5. den léčby. Ukázalo se, že nirmatrelvir/ritonavir snižoval virovou nálož přibližně 10× více než placebo. Počet nežádoucích příhod v průběhu léčby byl srovnatelný mezi ramenem s nirmatrelvirem/ritonavirem (23 %) a placebem (24 %), většina byla mírné intenzity.
U klinické studie EPIC-SR, jíž se účastnili neočkovaní pacienti s nízkým rizikem úmrtí či hospitalizace nebo očkovaní pacienti s jedním či více rizikovými faktory pro těžký průběh onemocnění, je dosud k dispozici pouze předběžná analýza. Ta ukazuje 70% snížení počtu hospitalizací oproti placebu a přibližně desetinásobné snížení virové nálože při podávání nirmatrelviru/ritonaviru. V rameni s nirmatrelvirem/ritonavirem bylo hospitalizováno 0,7 % (3/428) pacientů oproti 2,4 % (10/426) v placebové skupině (p = 0,051). V žádné ze skupin se nevyskytlo úmrtí. Bezpečnostní profil byl srovnatelný v obou ramenech.
Nirmatrelvir vykázal konzistentní in vitro aktivitu proti variantám alfa, beta, delta, gamma, lambda a mí. Předběžné výsledky naznačují robustní aktivitu taktéž proti proteáze 3CL varianty omikron.
Podle stanoviska EMA je dosud neschválený přípravek možné použít k léčbě dospělých s onemocněním COVID-19, kteří nevyžadují doplňkový kyslík a u nichž existuje zvýšené riziko zhoršení COVID-19 k závažnému průběhu. Nirmatrelvir/ritonavir by měl být podán co nejdříve po diagnóze COVID-19, nejpozději do 5 dnů od začátku příznaků.
Nirmatrelvir musí být podán spolu s ritonavirem, jinak nebude dosaženo plazmatických koncentrací nirmatrelviru nezbytných pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku. Doporučená dávka činí 300 mg nirmatrelviru spolu se 100 mg ritonaviru podávaná každých 12 hod po dobu 5 dní.
Nirmatrelvir/ritonavir je kontraindikovaný u pacientů s těžkým snížením funkce jater nebo ledvin a dále je třeba zvážit interakce s léčivy, jejichž metabolismus závisí na CYP3A.
Kombinace nirmatrelviru s ritonavirem snižovala u vysoce rizikových pacientů riziko hospitalizace nebo úmrtí téměř o 90 %. Na základě těchto výsledků byla kombinace nirmatrelvir/ritonavir dosud schválena k použití v USA a Velké Británii. Stanovisko EMA k žádosti o registraci se očekává během několika týdnů.
(este)
Zdroje:
1. Pfizer announces additional phase 2/3 study results confirming robust efficacy of novel COVID-19 oral antiviral treatment candidate in reducing risk of hospitalization or death. Pfizer, 2021 Dec 14. Dostupné na: https://businesswire.com/news/home/20211214005548/en/Pfizer-Announces-Additional-Phase-23-Study-Results-Confirming-Robust-Efficacy-of-Novel-COVID-19-Oral-Antiviral-Treatment-Candidate-in-Reducing-Risk-of-Hospitalization-or-Death
2. EMA. Paxlovid – Assessment report. EMEA/H/A-5(3)/1513. EMA, 2021 Dec 16. Dostupné na: https://ema.europa.eu/en/documents/referral/paxlovid-pf-07321332-ritonavir-covid-19-article-53-procedure-assessment-report_en.pdf
3. EMA. Conditions of use, conditions for distribution and patients targeted and conditions for safety monitoring addressed to member states for unauthorised product Paxlovid (PF-07321332 150 mg and ritonavir 100 mg) available for use. EMA, 2021 Dec. Dostupné na: https://ema.europa.eu/en/documents/referral/paxlovid-pf-07321332-ritonavir-covid-19-article-53-procedure-conditions-use-conditions-distribution_en.pdf
Diklofenak epolamin je vysoce rozpustná sůl účinné látky s prokázanými protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými účinky. Jaké je spektrum jeho indikací a čím se liší od jiných solí diklofenaku? Odpoví přehledná infografika.
